[发明专利]一种以巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法

权利要求书

1.一种以巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法，其特征在于其包括如下步骤：

(1)巴卡丁III与甲基化试剂进行甲基化反应，得到化合物I；

(2)化合物I与脱乙酰基试剂进行脱乙酰基反应，得到化合物II；

(3)化合物II与甲基化试剂进行甲基化反应，得到化合物III；

(4)化合物III与C-3位具有保护基的内酰胺衍生物进行开环反应，得到式IV化合物，再脱除保护基，得到卡巴他赛；其反应路线为：

式中R为保护基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(1)中，巴卡丁III在碱及催化剂作用下，与甲基化试剂进行7-OH甲基化反应，反应温度为-75℃～30℃，得到化合物I。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤(1)中，所述碱为碱金属的氢化物、烷基锂试剂，胺基金属试剂和醇的碱金属试剂中的一种或多种；所述催化剂为季铵盐类相转移催化剂；反应温度为0℃～5℃。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于在步骤(1)中，所述碱金属氢化物为氢化钠和/或氢化钾；所述的烷基锂试剂为正丁基锂；所述的胺基金属试剂为六甲基二硅基胺基锂和/或六甲基二硅基胺基钾；醇的碱金属试剂为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；所述的碱与巴卡丁III的摩尔比为1～10:1；所述催化剂为四丁基碘化胺。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤(1)中，所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、碳酸二甲酯或磷酸三甲酯；所述的甲基化试剂与巴卡丁III的摩尔比为4～60:1；反应溶剂选自无水二氯甲烷、无水二甲亚砜、无水四氢呋喃或无水N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(2)中，所述脱乙酰基试剂选自水合肼、醋酸/钯、氯化锌、丙酮、过氧化物/碱中的一种或几种；所述过氧化物为双氧水、间氯过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁或过氧化叔丁醇，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯、碳酸钡、氢氧化钠、氢氧化钙或氢氧化锂；脱乙酰基反应的温度为-30℃～70℃，溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、水中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(3)中，化合物II在碱及催化剂作用下，与甲基化试剂进行10-OH甲基化反应，反应温度为-75℃～30℃，得到化合物III。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于在步骤(3)中，所述碱为碱金属的氢化物、烷基锂试剂，胺基金属试剂和醇的碱金属试剂中的一种或多种；所述催化剂为季铵盐类相转移催化剂；所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、碳酸二甲酯或磷酸三甲酯；反应温度为0℃～5℃。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(4)中，化合物III与C-3位具有保护基的内酰胺衍生物在碱的作用下进行开环反应，反应温度为-78℃～30℃，得到化合物IV，再脱除保护基得到卡巴他赛。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于步骤(4)中，所述碱为碱金属的氢化物、胺基金属试剂和醇的碱金属试剂中的一种或多种；C-3位具有保护基的内酰胺衍生物的保护基为TMS、TES、MOM或MEM；该步骤中的溶剂为无水二氯甲烷、无水二甲亚砜、无水四氢呋喃或无水N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。