[发明专利]一种维达列汀氧化杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及维达列汀氧化水解杂质的制备方法。

背景技术

维达列汀（Vildagliptin），化学名：（S）-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基] -2-氰基四氢吡咯烷，是一种具有竞争性、可逆性、选择性二肽基肽酶（DPP-IV）抑制剂，可用来治疗II-型糖尿病，单独使用或与二甲双胍等抗糖尿病药物联合用药均可有效控制血糖。最早于2008年2月获得欧盟委员会的批准正式在欧洲上市。为了提高原料药的质量和寻找较优的药物储藏条件，研究其氧化杂质具有重大意义。

临床研究表明，维格列汀对DPP-IV有很高的亲和性，可以改善II型糖尿病患者对血糖的控制，尤其是餐后血糖，口服吸收迅速，生物利用率约为85%。同时，DPP-IV抑制剂能够减少细胞凋亡，具有保护胰岛B细胞的功能。

原料药物储藏过程中性质和结构的变化将严重影响此药物的药理学活性。目前，对特异性DPP-IV抑制剂维达列汀的合成工艺已经有大量的报道，国内专利CN 102617434 A公开了一锅法制备维达列汀的方法，获得较好的效果。然而该化合物的储藏过程中的降解杂质研究报道较少，本发明专利公开了一种氧化剂存在条件下的结构变化，获得氧化水解杂质（I），化学名为：（S）-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基] -2-酰胺四氢吡咯烷，结构如下：

                                                 

发明内容

解决的技术问题：本发明专利以维达列汀为原料，公开了一种维达列汀氧化杂质的制备方法，在氧化剂存在条件下化合物的性质及结构发生变化，获得维达列汀氧化水解杂质。

本发明公开的氧化剂存在条件下，维拉列汀发生的结构变化为（氰基发生水解反应）：

 

技术方案：

以维达列汀为原料，氧化剂存在条件下，以水或其他有机溶剂为介质，固液质量体积比为不大于1：1，反应温度为5~100 ℃，反应时间为0~3 d，更佳的为5~30 h；原料与氧化剂添加质量体积比量不大于1：0.01。TLC跟踪反应进程，反应结束后旋转蒸发除去溶剂（0~80 ℃，-0.09~0 MPa），得到淡蓝色油状液体，柱层析获得氧化水解杂质。

反应步骤中氧化剂优选双氧水、高锰酸钾、过氧乙酸中的一种或多种；氧化剂的使用量为原料与氧化剂质量体积比不大于1：0.01，优选1：0.5~2；

反应中所选溶剂为以水或其他有机溶剂为介质，更佳的为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮或水中的一种或混合溶剂；

反应中投料比例为固液质量体积比为小于1：1，优选条件为1：5~50；

反应温度为0~100 ℃，优选条件为25~80 ℃；

反应时间为0~3 d，更佳的为5~30 h。

本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。

本发明所用的试剂和原料均市售可得。

有益效果：

通过本发明专利可以获得维达列汀在氧化剂存在条件下水解杂质的结构，为维达列汀的生产和后期的储藏，以及分析方法的确立提供原始理论依据。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明公开的内容后，本领域技术人员可以对本发明作各种修改，这些等价形式同样落于本申请所赋权利要求书所限定的范围。

实施例1 

反应方程式为：

 

准确称取1.0 g维达列汀于圆底烧瓶中，添加20 mL 二氯甲烷（DCM），完全溶解后添加2.0 mL双氧水，35 ℃加热反应，TLC跟踪反应进程，反应30min后溶液澄清透明，8 h反应完毕，旋转蒸发除去溶剂，得到淡蓝色油状液体，柱层析（洗脱剂比例为二氯甲烷：甲醇体积比250：10）得到0.6 g白色固体。

MS（+1）：321.5。

¹HNMR：(DMSO-D6, 300 MHz): δ 4.2 (t, 1 H), 3. 43 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.1 1 (d, 4H), 1 .84 (m, 4H), 1 .42 (m, 12H)。

实施例2 

反应方程式为：