[发明专利]一种药物中间体色胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，涉及一种生物碱如吴茱萸碱，长春西汀合成过程中的一种关键中间体色胺的制备方法。

背景技术

色胺，(Tryptamine)，学名为3-(2-氨基乙基)-吲哚，为白色或类白色颗粒状晶体。味苦。分子结构为：

色胺是重要的生化试剂，也是合成吲哚类化合物的重要原料。近年来由于人们对吲哚生物碱及其衍生物的深入研究，发现吲哚类化合物具有广泛的生物活性。相当一部分从天然植物中提取分离出来的生物碱都是吲哚类生物碱。从着天然植物的慢慢减少和提取成本过高，合成这些生物碱成了当务之急，而色胺正是合成这类生物碱的关键原料。

文献报道色胺的合成主要有以下几条路线：以溴苯乙酮为原料经多步反应环合而成，此路线较长而繁琐；以苯二胺为原料经缩合、环合而成。虽然反应路线较短，但所需要的试剂不易得到，并反应条件要求高，不易操作；以色胺酸中间体3-(二甲胺基)甲基吲哚为原料，经氰化，氢化而成，此反应条件虽好控制且步骤亦简单，但收率太低。

目前工业生产中色胺普遍应用的路线有两条：

1)以丙烯腈和丙二酸二乙酯经过加成，还原，然后与苯胺缩合，再重氮化，环合，脱羧得到目标产物色胺，此步骤路线长，操作繁琐；

2)以吲哚为起始原料，经过经Vilsmeier反应得吲哚醛，然后与硝基甲烷缩合得3-(2-硝基乙烯基)吲哚，再经催化氢化得目的物色胺。该反应路线步骤短，操作方便，但是此路线中应用到了大量的易爆物质硝基甲烷，生产过程中，反应温度高，在反应过程及后处理过程中都存在很大的安全隐患。

发明内容

本发明以色氨酸为起始原料，在催化剂的作用下，选择合适的高沸点溶剂进行脱羧反应，得到产品色胺。

本发明具体技术解决方案如下：

该药物中间体色胺的制备方法包括以下步骤：

1]色氨酸在催化剂以及高沸点溶剂的作用下于120℃～180℃反应温度下进行氧化脱羧；所述催化剂为环己烯酮、环己烯醇、过氧化物催化剂，催化剂的使用量为色氨酸的1％-5％(w/w)，高沸点溶剂为聚乙二醇400、环己醇、二苯甲酮，溶剂的使用量为色氨酸的5-10倍(v/w)；v为体积，w为质量；

2]步骤1中原料色氨酸反应完毕后，降温至室温，加入盐酸，生成色胺盐酸盐，过滤得到固体；

3]将步骤2所得的固体物置于在水中进行碱化，色胺在水中析出，过滤水洗，干燥得到成品。

上述步骤1中，反应温度为145℃-160℃。

上述步骤1中，过氧化物催化剂为异丁酸异丁酯，过氧化四氢化萘或者任意二者以任意比例混合的混合物。

本发明的优点在于：

该色胺的制备方法原料易得，反应路线短，收率和设备利用率高，得到产品色泽和晶型漂亮，且适于工业化生产。

具体实施方式

本发明的核心反应步骤(即合成路线)如下：

色氨酸在催化剂以及高沸点溶剂的作用下，进行氧化脱羧，原料反应完毕，降温至室温，加入适量盐酸，生成色胺盐酸盐，过滤得到固体，最后在水中进行碱化，即色胺在水中析出，过滤水洗，干燥得到合格产品。

以色氨酸为起始原料，在一种催化剂的作用下，选择一种合适的高沸点溶剂，高温下，进行一步反应，即氧化脱羧，然后通过成盐的方法分离纯化，然后再碱化得到目标产物色胺。

催化剂：此处催化剂可以为环己烯酮，环己烯醇，或者过氧化物催化剂如异丁酸异丁酯，过氧化四氢化萘或者其中二者的混合物。这里的催化剂优选为环己烯酮。催化剂的使用量为底物的1％-5％(w/w)。

高沸点溶剂：此处的高沸点溶剂可以为聚乙二醇400，环己醇，二苯甲酮等，这里的高沸点溶剂优选为环己醇。溶剂的使用量为底物的5-10倍(v/w).

反应温度：此处的反应温度为120℃到180℃之间，优选反应温度为145℃-160℃。

以下结合实施例对本发明进行详述：

实例1、

投料色氨酸20g，环己醇150ml，搅拌下升温回流，温度为148℃，0.5h后，加入环己烯酮0.4g，继续回流反应，反应放出大量的气体。约1.5h后，点样，原料基本消失，继续保温0.5h，停止反应。降温至室温，滴入浓盐酸20ml，搅拌约2h，过滤，少量甲醇淋洗，得到固体溶于40ml水中，滴加氨水调PH至8，过滤，水洗，干燥，得白色颗粒状晶体14.3g，含量HPLC99％。

实例2、