[发明专利]高分子阿霉素键合药及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高分子化合物领域，特别涉及高分子阿霉素键合药及其制备方法。 

背景技术

阿霉素，又名1,4-羟基柔红霉素，1,4-羟基正红霉素，多索荣比星，羟基红比霉素，是一种细胞周期非特异性药且对S期作用最强，对M、G1和G2期也有作用，其作用机制是嵌入DNA分子，破坏核酸结构和一直大分子的合成。阿霉素被广泛用于临床，主要用于治疗肝癌、肺癌、急性白血病、胃癌、食道癌、恶性淋巴癌、膀胱癌、骨肉瘤、宫颈癌、睾丸癌、甲状腺癌、神经母细胞癌和软骨组织瘤等。目前，在临床上，阿霉素的主要给药途径是静脉滴注，然而静脉给药后阿霉素会迅速分布全身，由于对肿瘤组织缺少靶向性，能达到肿瘤部位并发挥疗效的阿霉素比例很低，致使生物利用度不高，药效低下，需要多次给药，从而对身体的正常组织和器官造成巨大的毒副作用。 

为解决临床上存在的问题，阿霉素新剂型的开发一直是研究者关注的热点。其中，纳米尺度的药物传输系统，如脂质体，聚合物纳米颗粒，胶束等发展较为迅速。其中，由两亲性嵌段共聚物或接枝共聚物自组装成的胶束成为药物载体的研究重点。胶束包载药物的方式主要分为两种，一种是物理包载，一种是化学键合。相对于物理包载，化学键合由于能够提供更稳定的药物包载方式、更持续的药物释放和更长的药物释放时间而获得了广泛的研究。 

公开号为101234205A的中国专利公开了一种具有靶向功能的高分子阿霉素键合药，由两种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合组装而成，第一种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乳酸链端接有阿霉素，第二种聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乙二醇链端接有乳糖，该键合药物中，阿霉素受聚乙二醇和聚乳酸的双重保护，具有缓释功能；乳糖具有靶向功能，能够实现阿霉素的靶向输送，因此，该阿霉素键合药能够在肿瘤组织内缓释。但是，上述两种键合药存在连结的化学键过于稳定、载药量低、阿霉素的释放缺乏智能性等问题。Biomaterials(Vol.31，p1360-1371，2010)公开了一种在聚酰胺-胺树枝状高 分子的表面氨基上键合聚乙二醇单甲醚和顺-3-羧基戊烯二酸酐修饰的羧基化阿霉素而得到的高分子阿霉素键合药，该键合药在肿瘤组织和细胞的酸性条件下可以快速释放，从而实现药物释放的智能性，但是该键合药所使用的载体材料为聚酰胺-胺树枝状高分子，其制备过程繁琐、生物相容性差，不利于键合药的实际应用。 

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种高分子阿霉素键合药及其制备方法，所述高分子阿霉素键合药制备过程简单。 

本发明公开了一种高分子阿霉素键合药，具有式(I)或式(II)结构： 

其中，n为聚合度，10≤n≤150； 

m为聚合度，10≤m≤50。 

本发明公开了一种具有式(I)或式(II)结构的高分子阿霉素键合药的制备方法，包括以下步骤： 

(A)将丁二酸酐与阿霉素盐酸盐在催化剂作用下于有机溶剂中发生氨解 反应，得到具有式(III)结构的阿霉素衍生物； 

(B)将所述具有式(III)结构的阿霉素衍生物与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚反应，得到具有式(I)或式(II)结构的高分子阿霉素键合药； 

其中，n为聚合度，10≤n≤150； 

m为聚合度，10≤m≤50。 

优选的，所述步骤(B)中，所述反应后还包括透析。 

优选的，所述步骤(B)中，所述透析的pH值为6～8。 

优选的，所述步骤(A)中，所述阿霉素盐酸盐与丁二酸酐的摩尔比为1：(0.7～3)。 

优选的，所述步骤(B)中，所述聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚与具有式(III)结构的阿霉素衍生物的摩尔比为1：(0.5～2)。 

优选的，所述步骤(B)中，所述聚乙二醇的数均分子量为500～5000，所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为500～2000。 

优选的，所述步骤(A)中，所述反应温度为10～50℃，所述反应时间为8～48小时。 

优选的，所述步骤(B)中，所述反应液温度为15～45℃，所述反应时间为12～108小时。 

与现有技术相比，本发明的高分子阿霉素键合药，具有式(I)或式(II)结构。所述高分子阿霉素键合药同时具有亲水基团和疏水基团，可以通过增强的渗透和滞留效应实现药物在肿瘤部位的聚集。