[发明专利]阿加曲班类似物及其制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种通式（I）所示的一阿加曲班类似物、其制备方法以及含有该类似物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为凝血酶抑制剂的用途。

背景技术

动脉硬化性闭塞症是全身性动脉粥样硬化在肢体局部表现是全身性动脉内膜及其中层呈退行性、增生性改变，使血管壁变硬缩小、失去弹性，从而继发血栓形成致使远端血流量进行性减少或中断。可发生于全身各主要动脉，多见于腹主动脉下端和下肢的大中动脉。发生在肾动脉以下的腹主动脉与两髂总动脉者称为Leriche综合征。多发生于50岁以上人群，男女之比约为6:1-9:1，发病率约0.74%。

急性缺血性脑卒中(AIS)又称脑梗死， 是由于局部脑血流突然中断引起局部脑组织缺血坏死而致的相应神经功能缺损。急性缺血性脑卒中占全部脑卒中的60%-80%。其急性期的时间划分尚不统一，一般指发病后2周内。急性缺血性脑卒中是工业化国家第3死亡原因，仅次于心肌梗死和癌症， 同时它也是造成终身残疾的首要原因。

阿加曲班是由日本三菱（Mitsubishi）化学研究所最早研制合成的抗血栓药首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后开始将其用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶（AT）缺乏患者进行血透时的抗凝处理。作为全球首个选择性抗凝血酶剂，阿加曲班于1990年2月在日本上市。迄今为止的临床运用已验证其对脑血栓急性期、慢性动脉闭塞症及抗凝血酶III（ATIII）缺乏病人的血液透析的疗效。另外，作为预防和治疗肝素诱导的血栓栓塞药物。美国食品与药品管理局（FDA）在2000年批准了史克必成（SmithKline Beecham）和得克萨斯生物技术公司（Texas Bitechnology）的可注射抗血栓小分子药物阿加曲班（argatroban，Novastan）应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病－血小板减少症（HIT），以及用于对需要进行经皮冠脉介入术（PCI） 病人的治疗。2003年3月5日在美国中风学会第28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著、安全性高。而作为脑血栓急性期和慢性动脉闭塞症治疗药，阿加曲班2001年在韩国上市。2002年12月，三菱制药公司正式在中国上市慢性动脉闭塞症治疗药选择性抗凝血酶剂阿加曲班（Argatroban，Novastan）。后由天津药物研究院药业有限责任公司按6类申报，在2005年同其原料一起获得生产。阿加曲班的上市是低分子抗凝剂发展的一个里程碑式药物。

阿加曲班的基本信息如下：

英文名称：Argatroban

中文化学名称：(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-(R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物

化学结构式：

分子式：C₂₃H₃₆N₆O₅S

相对分子质量：526.65

阿加曲班是直接的、选择性的凝血酶抑制剂，其相对分子质量仅为530，具有独特的三角架构造，即精氨酸结构、哌啶结构、喹啉结构，因此其能与凝血酶的活性部位呈立体性结合，从而达到强力且有选择性地阻断凝血酶活性的作用。其能灭活结合凝血酶及流动相凝血酶，在抑制血栓增大的同时，帮助纤维蛋白溶酶溶解微小血栓，改善微循环障碍。由于阿加曲班不与血浆蛋白结合，因此其抗凝效果可被预测，且个体差异小。

阿加曲班能结合凝血素活性部分而选择性地阻碍凝血酶的作用。另外，直接阻碍作用与肝素不同，即使AT-III处于低下状态仍有效。阿加曲班在一个较宽的剂量范围内对aPTT等实验指标，有相似的药效动力学影响，且其与凝血酶快速、可逆性结合可使APTT 等实验指标在停药后迅速恢复至用药前，降低对机体整体抗凝的影响及出血的危险性，这种安全性使临床医师有可能在用药过程中提高药物剂量，剂量越大，抑制的凝血酶数量越多，疗效越好。

阿加曲班与肝素相比具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在优点。