[发明专利]芳基乙酸类衍生物、其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类芳基乙酸类衍生物、其制备方法以及含有这些化合物的药物组合物特别是在治疗PGD2引起的潮红、皮疹、过敏性鼻炎、过敏性哮喘以及相关疾病方面的医药用途。 

背景技术

过敏反应是机体受抗原刺激所发生组织损伤或功能紊乱的反应。前列腺素D2(PGD2)是一种重要的生物活性介质，是哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性皮炎等病症中推动过敏反应的关键因素之一。当PGD2作用于DP受体，会引起结膜和皮肤的血管渗透性增加，鼻腔气道阻力增加，气道收缩以及嗜酸细胞对结膜和气管的浸润。DP受体拮抗剂通过阻断DP受体，从而抑制由PGD2介导的上述过敏反应。芳基乙酸类衍生物是在对吲哚美辛的修饰过程中发现的一类抗过敏化合物，具有良好的DP受体拮抗活性，通过对此类化合物的进一步研究，相信可以获得具有广泛应用前景的DP受体拮抗剂类抗过敏药物。 

发明内容

本发明一个目的是提供一类能够用于治疗PGD₂引起的潮红、皮疹、过敏性鼻炎、过敏性哮喘以及相关疾病的具有通式I所示结构的芳基乙酸类衍生物及其盐类，以及该衍生物及其盐的水合物、溶剂合物或结晶： 

R¹选自氢、卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、三氟甲基，R¹可以是单取代、双取代或三取代。 

R¹优选氢、氟、氯、溴、甲氧基、甲基、三氟甲基，且R¹可以是单取代或双取代。 

R²选自氢、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基；R²可以是单取代或双取代。 

R²优选氢、氟、氯或甲氧基。 

M选自Na、K、NH₄。 

M优选Na。 

本发明的另一个目的是提供制备本发明通式I的芳基乙酸类衍生物及其盐类，以及该衍生物及其盐的水合物、溶剂合物或结晶的方法。制备方法如下： 

R¹、R²的定义同前。 

其中：a～e代表反应条件 

a:反应物为碳酸钾，溶剂为乙腈； 

b:反应物为碳酸钾，溶剂为乙腈； 

c:反应物为氢氧化钠，溶剂为四氢呋喃和水； 

d:反应物为氯化亚砜，或草酰氯，或EDCI/HOBt，溶剂为四氢呋喃或DMF； 

e:反应物为氢氧化钠，溶剂为四氢呋喃和水。 

在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其中包含通式I所示衍生物、立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶。 

可以将本发明的通式I所示化合物、立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径使用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径使用。给药可以是全身的或局部的。经口使用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而 言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。 

本发明的还有一个目的是提供本发明的通式I的芳基乙酸类衍生物及其立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶在制备抗过敏药物中的应用。包括向过敏患者使用通式I的化合物、立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶或者包含通式I的化合物、立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶的药物组合物，以有效减轻患者的过敏症状。 

本发明提供的部分化合物如下： 

2-(3-(3-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-1)； 

2-(3-(3-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-2)； 

2-(3-(3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-3)； 

2-(3-(3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯基)乙酸钠(I-4)；