[发明专利]阿齐沙坦酯中间体及其合成方法、阿齐沙坦酯的合成方法

权利要求书

1.一种阿齐沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于，所述阿齐沙坦酯中间体为2-乙氧基-1-[[2’-(N-叔丁氧羰基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，如结构式(11)所示，按照下述方案制备而成：

其中，

式(7)化合物与二碳酸二叔丁酯在碱的催化下反应得到式(8)化合物，

式(8)化合物与N-溴代丁二酰亚胺在偶氮二异丁腈催化下反应得到式(9)化合物，

式(9)化合物与式(10)化合物在碱存在下缩合得到式(11)化合物。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由式(7)化合物制备式(8)化合物的过程中，

所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾中的一种；

二碳酸二叔丁酯与式(7)化合物的摩尔比值为1.0-3.0；碱与式(7)化合物的摩尔比值为1.0-3.0；

反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃中的一种，反应温度为0-40℃，反应时间为1-5h。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由式(8)化合物制备式(9)化合物的过程中，

N-溴代丁二酰亚胺与式(8)化合物的摩尔比值为1.0-1.2，偶氮二异丁腈与式(8)化合物的摩尔比值为0.01-0.1；

反应溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；反应温度为0-40℃，反应时间为1-5小时。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由式(9)化合物制备式(11)化合物的过程中，

所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾中的一种；

式(10)化合物与式(9)化合物的摩尔比值为0.9-1.1；碱与式(9)化合物的摩尔比值为0.5-2.0；

反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯中的一种；反应温度为20-80℃，反应时间为2-10小时。

5.一种阿齐沙坦酯的合成方法，其特征在于，阿齐沙坦酯如结构式(1)所示，按照下述方案合成：

其中，式(11)化合物按照权利要求1-3中任意一项所述的合成方法制备而成，式(11)化合物在碱存在下水解得到式(12)化合物，

式(12)化合物与4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮在碱存在时在4-二甲氨基吡啶催化下缩合得到式(13)化合物；

式(13)化合物在酸性条件下脱Boc保护得到阿齐沙坦酯。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，式(12)化合物制备式(13)化合物的过程中，

所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；

4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮与式12化合物的摩尔比值为1.0-2.0；

碱与式12化合物的摩尔比值为1.0-3.0；4-二甲氨基吡啶与式12化合物的摩尔比值为≤0.1；

反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种；反应温度为0-40℃，反应时间为1-10小时。

7.一种阿齐沙坦酯中间体，其特征在于，所述阿齐沙坦酯中间体为2-乙氧基-1-[[2’-(N-叔丁氧羰基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，如结构式(11)所示：

8.一种阿齐沙坦酯中间体，其特征在于，所述阿齐沙坦酯中间体为N-叔丁氧羰基-3-(4’-溴甲基联苯-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，如结构式(9)所示：

9.一种权利要求8所述的阿齐沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于，按照下述方案制备而成：

10.一种阿齐沙坦酯中间体，其特征在于，所述阿齐沙坦酯中间体为N-叔丁氧羰基-3-(4’-甲基联苯-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，如结构式(8)所示：

11.一种权利要求10所述的阿齐沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于，按照下述方案制备而成：