[发明专利]4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法。

背景技术

普卡必利(prucalopride)是一种选择性5-HT4受体激动剂，其单琥珀酸盐临床用于治疗轻泻药不能缓解的女性便秘，商品名为Resolor。4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸则是合成普卡必利的重要中间体。

US5374637(CN1045781,EP389037)及J.Het.Chem,1980,17(6):1333-5中报道了一种其合成方法。其合成路线如下：

此法两步都需用到丁基锂试剂，缺点是其己烷溶液易燃，价格也比较昂贵，不适合大规模生产。

Chem.Pharm.Bull46(1),42-52(1998)中报道了一种该中间体的制备方法，《药学与临床研究》2011，(4)，306-307报道了该中间体制备的改进工艺：

该合成路线中制备4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯中间体需要经柱层析提纯，所以很难用于工业大规模生产。

CN103012337专利报道了一种新的合成方法：

该合成路线中虽然避免了中间体的柱层析，但使用的烷基磺酰氯、吡啶具有较大的腐蚀性和气味，同时根据该专利报道该反应需要在-20--10℃下反应，同时收率也只有60％，所以工业化大规模生产也存在各种问题。

因此，寻找一条适于制备4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸工业化生产的工艺路线具有重要的意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作过程简单、工业化生产可行性高的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法。

为了达到上述目的，本发明提供的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸合成方法包括按顺序进行下列步骤：

1)将4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯加入到有机溶剂中，依次加入等摩尔比的三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯，在室温条件下反应2-3小时，然后加入烷烃类溶剂，析出固体，抽滤，得到4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品；

2)将上述4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品溶于有机溶剂中，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺，反应2－5小时，加入水，析出固体，抽滤，得到4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯粗品；

3)将上述4-乙酰胺氨基-5-氯-7-苯并呋喃甲酸甲酯粗品加入到醇和碱的水溶液中，室温反应2－4小时，析出固体，然后将上述固体用有机溶剂洗涤，之后加入到醇和碱的水溶液中，反应2－5小时，固体不溶，抽滤，滤饼用酸的水溶液调节至pH1-6，抽滤，得到白色固体纯品4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。

本合成方法的工艺路线如下：

所述的步骤1)中，等摩尔比的三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯与4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯的当量比为0.5-4.0∶1，优选为0.8-1.2∶1。

所述的步骤1)中的有机溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丙基酮、甲基叔丁基酮，乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸甲基叔丁基酯、甲酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、正庚烷、正辛烷、正戊烷、环己烷、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的任一种或几种的混合物，优选为四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲苯、乙酸乙酯，进一步优选为四氢呋喃、乙腈、甲苯。

所述的步骤1)中的烷烃类溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷和正辛烷中的任一种或几种的混合物，烷烃类溶剂与4-(乙酰基氨基)-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯的用量比为1-20ml∶1mg，优选为5ml∶1mg。

所述的步骤2)中4-乙酰氨基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯粗品与N-氯代琥珀酰亚胺的当量比为0.2-3.5∶1，优选0.3-1.0：1。