[发明专利]一种硼替佐米重要中间体含量测定方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种硼替佐米中间体的测定方法及其应用。

背景技术

异丁基硼酸，如式(I)，CAS号84110-40-7,分子式：C4H11BO2，分子量：101.94，熔点为108-111℃，它是新型肿瘤药物硼替佐米(Bortezomib)合成的重要原料之一，在合成工艺中前后两次用到。其质量直接影响到硼替佐米合成的收率和质量。中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals2012，43(5)，第393-395页中公开了异丁基硼酸与(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇反应，生成重要中间体BT-2104的制备方法，BT-2104中间体稳定性较差，容易变成油状物，而且长期放置，杂质含量迅速增加，若投料时，BT-2104为油状物，且杂质含量高，最后在结晶时，结晶体系容易变稠而出现无法搅动的情况，甚至可能无法析出固体，导致实验失败。另外在BT-2108经脱保护获得硼替佐米(BT-2109)时，第二次用到异丁基硼酸。BT-2104、BT-2108和BT-2109结构式如下：

式(I)为异丁基硼酸

目前异丁基硼酸的含量难以控制。根据异丁基硼酸的结构可知，无发色基团，难以紫外吸收实现其高效液相色谱检测。异丁基硼酸具有升华的性质又难以实现其干燥失重的控制，因其水分测定时，会与卡氏液反应，难以测定水分。其两个硼酸羟基酸性极弱，无法实现化学滴定，即使甲醇钠也不能滴定。其性质决定了其质量检测的难度。

若把异丁基硼酸衍生化后进行HPLC检测，难以找到合适的定量化学反应用于测定，且衍生化试剂干扰液相测定，衍生化反应的进程难以确定，导致检测不准确；衍生化后进行气相方法检测同样难于定量测定含量。

若采用气相方法控制异丁基硼酸的含量，成本高，操作复杂，目前尚没有其成熟的气相含量控制方法。

发明内容

本发明的目的就是为了克服现有技术的不足，提供了一种硼替佐米重要中间体异丁基硼酸的含量测定方法，解决了目前含量难以控制的问题。

本发明人对异丁基硼酸的质量研究作了大量的实验，摸索出一种异丁基硼酸有效的含量测定方法，先把异丁基硼酸氧化成硼酸，再采用特定的滴定方法来控制异丁基硼酸的含量，通过本发明检测合格后的异丁基硼酸制备得到的重要中间体BT-2104纯度更高，更加稳定，便于储存，以BT-2104为原料反应，加上顺利的脱保护工作，为后续的结晶工作减少了难度，同时也提高了整体的收率。

为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：

一种异丁基硼酸含量的测定方法，包括如下步骤：

(1)溶液的配制和处理：

取异丁基硼酸0.10-0.20g于容器瓶中，加多元醇1-7g和0.05-0.15mol氧化剂，水浴加热后，转移至电位滴定杯中，用新沸冷却水洗涤一并转移，使溶液总体为30-50ml；

(2)用强碱性滴定液滴定至终点；

(3)做空白试验校正，计算出异丁基硼酸的含量，其中步骤(3)中所述含量为97％-103％为合格产品，可以作为制备硼替佐米的中间体；含量小于97％或大于103％为不合格产品，不能作为制备硼替佐米的中间体。

作为优选，步骤(1)中所述多元醇为山梨醇、甘露醇、甘油、顺式-1,2-环戊二醇、果糖、木糖醇或d-半乳糖中的任意一种，优选D-甘露醇；所述氧化剂为双氧水、重铬酸钾或高锰酸钾中的任意一种；所述水浴加热是在60-80℃下水浴加热15-25分钟；所述溶液总体积为40ml。

作为优选，步骤(1)中所述的异丁基硼酸为0.15g，所述甘露醇为D-甘露醇4g，加10ml30％双氧水，70℃水浴20分钟。

作为优选，步骤(2)中所述强碱性滴定液为氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种滴定液。

作为优选，所述强碱性滴定液为氢氧化钠溶液。

作为优选，所述强碱性滴定液的浓度为0.01至0.5mol/L。

作为优选，所述强碱性滴定液的浓度为0.1mol/L，步骤(3)中所述空白试验校正后，每1.0ml强碱性滴定液相当于10.19mg的异丁基硼酸。

本发明还公开了一种异丁基硼酸含量的测定方法在检测异丁基硼酸含量为97.0-103.0％中的应用。

本发明测定方法原理如下：