[发明专利]一种脱水穿心莲内酯及其氨基酸酯衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种脱水穿心莲内酯的氨基酸酯衍生物盐酸盐如(式Ⅲ)结构所示化合物的制备方法：

该方法的合成路线如下：

反应式中R₁、R₂各自独立为H、甘氨酰、L-丙氨酰、L-亮氨酰、L-缬氨酰等氨基酸的残基；但取代基R₁，R₂不能同时为H。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1)酯化反应：脱水穿心莲内酯与叔丁氧羰基氨基酸溶于有机溶剂，温度控制在0℃-35℃之间，随后依次加入缩合剂和碱，搅拌下进行酯化反应，得到羟基酯化的脱水穿心莲内酯衍生物粗品，在室温下反应2-10小时，薄层色谱法检测至反应完成，过滤，滤液用有机溶剂萃取，有机相先后用饱和盐水，稀盐酸和碳酸氢钠溶液萃洗，干燥后浓缩脱除溶剂，再用醇稀释，然后倒入10倍体积水中，搅拌，再次过滤，干燥，得到羟基酯化的脱水穿心莲内酯衍生物；

2)脱保护成盐酸盐：羟基酯化的脱水穿心莲内酯衍生物与盐酸溶液在有机溶剂中反应，温度控制在0℃-25℃之间，在室温下继续反应2-5小时，过滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥，即得。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述脱水穿心莲内酯、叔丁氧羰基氨基酸、缩合剂和碱的重量比为1：2-5：2-5：0.03-0.08。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的一种或几种，优选为二异丙基碳二亚胺；

所述叔丁氧羰基氨基酸为N-叔丁氧羰基甘氨酸；

所述碱为二甲氨基吡啶；

所述脱水穿心莲内酯与叔丁氧羰基氨基酸溶于有机溶剂中的有机溶剂为四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二乙基甲酰胺的一种或几种，优选有机溶剂为DMF(N,N二甲基甲酰胺)；

萃取所用的有机溶剂为乙酸乙酯；

所述用醇稀释时所用的醇为异丙醇。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中：所述盐酸与羟基酯化的脱水穿心莲内酯衍生物、有机溶剂的比5-20ml:1g：1-20ml。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中：所述盐酸溶液为盐酸的醇溶液，其中醇溶液为异丙醇，盐酸的浓度为0.1-5mol/L，是将0.1-5mol的盐酸溶于1L异丙醇中；

所述有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇或异丙醇的一种或几种，优选有机溶剂为乙醇。

反应的条件温度0-25℃，反应时间0.5-4小时。

7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述脱水穿心莲内酯由以下方法制备：

取穿心莲内酯，加入有机溶剂中溶解，穿心莲内酯与有机溶剂的重量/体积g/ml比为1：1.5-2，在穿心莲内酯重量0.5％-10％的催化剂存在下搅拌加热至80-130℃，回流1-12小时，反应完成后过滤，然后加入到3-10倍量的水中，加入和搅拌同步进行，静置1-8小时，过滤，用水淋洗除尽吡啶，干燥，得脱水穿心莲内酯粗品，用粗品重量2-10倍量体积的40％-80％乙醇重结晶，即得脱水穿心莲内酯精制品。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，穿心莲内酯与有机溶剂的重量体积比g/ml为1：1.5-1.8；催化剂的用量为穿心莲内酯重量的0.8-2.3％；所述水的用量为穿心莲内酯的5.7倍。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为氯仿、吡啶、环己烷、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷的一种或几种，优选溶剂为吡啶。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述催化剂可为亚硫酸钠、甲苯磺酸钠、硫酸铝、氧化铝、三氧化钨的一种或几种，优选亚硫酸钠或氧化铝或二者混合。