[发明专利]VEGFR-2不可逆抑制剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及化合物通式I所包含的一系列及含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为VEGFR-2激酶不可逆抑制剂的用途。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病之一，抗肿瘤药物在肿瘤的临床治疗中发挥着重要的作用。多年来，抑制血管新生已成为治疗肿瘤的一个重要策略，其研究具有重要的学术和现实意义。

VEGFR-2作为VEGF(VascularEndothelialGrowthFactor，血管内皮细胞生长因子)促血管生成功能的主要受体，与多种疾病如肿瘤、牛皮鲜、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病变等密切相关。尤其是在肿瘤的生长、转移及肿瘤的多药耐药性方面作用显著。因此，VEGFR-2已成为治疗这些疾病特别是肿瘤的理想靶点。目前，抑制VEGFR-2的信号传导已成为抗肿瘤研究中最为活跃的研究领域之一，已有多个VEGFR-2抑制剂进入各期临床试验并显示出良好的应用前景。

研究发现，由于肿瘤细胞遗传的不稳定性，传统的细胞毒类抗肿瘤药物极易产生耐药性；已经证实，肿瘤的生长和转移必须依赖于新血管的形成，因此抑制肿瘤介导的血管生成为抗肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的重要途径。在目前已知的参与肿瘤血管形成调控的多种细胞因子和生长因子中，血管内皮生长因子(VEGF)是最关键的刺激因子；而VEGF只能和位于血管内皮细胞膜上的特异性受体(VEGFR)结合，导致VEGFR的自磷酸化随后激活位于胞内信号转导通路才会出现新血管的生成，研究表明，VEGFR被激活后可分别通过PI3K-Akt，Raf-MEK-Erk和P38-MAPK通路提高血管的渗透性和内皮细胞的活力，促进内皮细胞的增殖和迁移，并最终诱导了肿瘤新血管的形成。这表明VEGFR与肿瘤的发生发展密切相关；同时血管内皮细胞在遗传学上是稳定的，不易产生变异而导致耐药性。因此，以VEGFR为靶标的小分子抑制剂的开发成为当前抗肿瘤研究的热点。

近几年，多种靶向VEGFR抑制剂药物如Sorafenib，Pazopanib，Sunitinib等被成功推向了市场用于各种肿瘤的治疗。连续的几种小分子酪氨酸激酶抑制剂的成功上市极大地激发了研究人员开发新型、高效、低毒血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的热情。然而目前，我国在上述领域的药物创新研究还刚刚起步，到目前尚无一个自主研发的抗肿瘤分子靶向药物上市。

寻找特异性小分子VEGFR抑制剂是当前抗癌研究领域的热点，迄今为止，小分子VEGFR抑制剂主要可概括为以下几类：喹唑啉类，喹啉类，酞嗪类，邻氨基苯甲酰胺类，双取代的脲类，吲哚酮类，嘧啶类以及其他一些类型。这些VEGFR小分子抑制剂都表现出对癌症有效的抑制作用。其中作为VEGFR-2激酶的小分子抑制剂sorafenib(Bay43-9006)，sunitinib(SU-11248)，pazopanib(GW786034)，vatalanib(PTK787)andaxitinib等已被FDA批准用于治疗晚期肾癌；sunitinib还被批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)后病情恶化，或对imatinib(Gleevec)产生耐受的情况；regorafenib则于2012年和2013年分别被FDA批准用于大肠癌和对imatinib和sunitinib产生耐受情况的胃肠道间质瘤。

然而，这些小分子酪氨酸激酶药物与靶标的结合时可逆的(reversible)，他们对癌细胞的生长仅产生抑制效果，无法有效地杀灭癌细胞；另一方面肿瘤细胞遗传的多变性(产生耐药性突变或其他信号系统变异)，使这些小分子抑制剂的长期使用导致肿瘤的耐药；再加上激酶活性区域结构的同源性，且ATP浓度较大，可逆抑制剂必须要具备很高的抑制作用和专属性才能起到比较理想的效果。因此，可逆抑制剂在临床上的使用效果受到很大限制。