[发明专利]用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子

说明书

本申请是申请日为2009年1月12日、申请号为200980106361.1、发明名称为“用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子”的中国发明专利申请的分案申请。 

技术领域

本专利申请要求2008年1月10日提交的法国专利申请FR08/50144的优先权，它通过参考并入本文。 

本发明涉及新的吲哚衍生的化合物，其用于制备可用于治疗剪接过程的变化引起的疾病的组合物。 

背景技术

已经知道某些吲哚衍生的化合物例如玫瑰树碱衍生物和氮杂-玫瑰树碱衍生物作为嵌入分子用于校正基因表达，尤其是DNA复制中的功能异常。它们已经被更具体地描述用于治疗癌症、白血病或AIDS等疾病(具体参见专利FR2,627,493,FR2,645,861,FR2,436,786)。 

关于AIDS的现有治疗，目的在于减少HIV感染的患者的病毒负载的各种方案，利用预期会抑制病毒逆转录酶的酶活性或参与病毒蛋白成熟的蛋白酶的酶活性的分子。关于逆转录酶抑制剂，它们在性质上可以是核苷的(NRTIs)、非核苷的(NNRTIs)或核苷酸的。使用这些化合物的目的是阻止生成逆转录病毒基因组的DNA拷贝，并从而阻止整合进入宿主细胞的基因组中。蛋白酶抑制剂(PIs)会阻碍病毒蛋白的适当成熟，并造成具有改变的感染能力的不完整颗粒的生成。存在另一类抗逆转录病毒的化合物，使用它阻止病毒进入细胞的能力。这些进入的抑制剂可以是干扰病毒糖蛋白gp41或gp120与CD4细胞膜融合的肽，或靶向HIV细胞共受体CCR5和CXCR4的分子。还已经利用类似于HIV整合酶的细胞蛋白的缺失，开发抑制该酶活性的新的抗-HIV分子。尽管许多整合酶抑制剂处于临床试验期，还没有分子可在市场上得到。 

关于癌症，超过90％源自上皮细胞的恶性转化，在大多数病例中，癌症患者死亡不是由于原发性肿瘤，而是由于源自原发性肿瘤的转移。导致转移和它们的后续侵入的该恶化进展最初包含细胞粘附的丧失和能力性的增加，因而允许侵入细胞从起始部位逃逸和迁移到靶组织。在大 量的病例中，肿瘤进展机理似乎与异常剪接有关，后者导致具有原-致癌活性的同种型的形成。目前，不存在具有抗侵入功能的分子。这突出了缺乏真正有力的抗击转移的工具。目前在市场上也缺乏这类分子，使它们具有最高级别的经济潜力。 

假肥大性肌营养不良(DMD)是一种严重的疾病，它源自肌养蛋白基因中的突变。该蛋白的缺失导致骨骼肌和心肌的退化。目前构思出几种治疗策略，包括所谓的外显子跳跃，它的原理是从肌养蛋白切掉携带突变的内部外显子，从而生成更短的、但是有功能的肌养蛋白。 

核纤维蛋白病(Laminopathy)是导致令人不满意的生活质量的病症，需要昂贵的护理，且在许多病例中，会导致过早死亡(即，横纹肌组织的核纤维蛋白病和特征在于过早老化的核纤维蛋白病)。核纤维蛋白病是由核纤层蛋白(普遍存在的位于细胞核中的蛋白)和它们的分子伴侣中的功能变化造成的。大多数早衰或过早老化综合症病例是由在外显子11中(即在特异性地编码核纤层蛋白A的基因部分中)发生的复发性新生点突变(c.1824C>T,“G608G”)造成。已经证实，该突变会改变剪接机理，并导致生成截短的核纤层蛋白A前体(“progerin”,核纤层蛋白Δ50,p.V607_Q656del)，对残余的野生型蛋白发挥显性负效应。