[发明专利]用于阻断Netrin-1与CD146之间的相互作用的试剂及其肿瘤治疗用途

说明书

技术领域

本发明涉及阻断Netrin-1与CD146之间的相互作用的试剂在制备用于抑制新生血管形成的药物中的用途以及在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本发明还涉及通过阻断Netrin-1与CD146之间的相互作用来抑制新生血管形成和治疗肿瘤的方法。

背景技术

癌症是当前危害人类生命健康的头号杀手。我国每年恶性肿瘤的发病人数约312万。全国每分钟有6人被诊断为癌症，死于癌症者占死亡总人数的20％以上，居城市居民死亡原因的第一位(根据2012年统计资料)。

目前，在肿瘤三大常规(放疗、化疗和手术)治疗中，药物治疗是一个重要方面。影响肿瘤药物治疗效果的因素是多方面的，包括药物的特异性、运输方式、渗透性以及诱发肿瘤耐药性。其中药物的特异性和诱发肿瘤的耐药性是肿瘤治疗学亟需解决的关键问题。抗肿瘤血管治疗以其肿瘤特异性、广谱性、无或低耐药性等优势已成为肿瘤治疗中的一种重要手段。其理论依据主要是上世纪七十年代Folkman提出的肿瘤血管生成的概念，即新生血管为肿瘤提供营养和氧分供应，进而促进肿瘤的生长及转移。

已有研究发现，神经突起生长导向因子Netrin-1能够促进血管内皮细胞的生长和迁移，进而促进血管生成。在发育过程中，神经细胞，上皮细胞，淋巴细胞等多种细胞分泌Netrin-1，促进血管体系的发育和成型。在病理条件下，肿瘤细胞能合成并分泌大量Netrin-1，促进肿瘤血管生成。然而Netrin-1促进血管生成的机制尚不清楚，其受体及下游信号未知，因此目前尚无针对Netrin-1的抗肿瘤血管生成药物。

在过去的研究中，已发现免疫球蛋白超家族粘附分子CD146在肿瘤血管内皮细胞上上调表达，并促进肿瘤血管生成。靶向CD146的单克隆抗体AA98能有效的抑制平滑肌肉瘤，胰腺癌和肝癌中的血管生成，切断肿瘤的养分供应，从而抑制肿瘤的生长，迁移和恶化。

发明内容

本发明人首次提出Netrin-1是CD146的功能性配体，而CD146是Netrin-1在血管内皮细胞上的受体。Netrin-1通过结合到血管内皮细胞表面的CD146上来激活下游信号通路，促进内皮细胞的生长和迁移。抗CD146的单克隆抗体AA98能够阻碍Netrin-1与CD146的结合，因此能够在体内和体外水平上抑制Netrin-1引起的下游信号和血管生成过程。

以Netrin-1作为潜在的治疗靶点在抗肿瘤治疗中的应用是基于以下重要的科学发现：(1)Netrin-1和CD146直接相互作用，是CD146的功能性配体；(2)抗CD146的单克隆抗体AA98能够阻断Netrin-1与CD146之间的相互作用，进而阻断Netrin-1刺激引起的下游信号(p38和ERK/NF-κB)的激活；(3)抗CD146单克隆抗体AA98能够抑制Netrin-1诱导引起的内皮细胞增殖，迁移和血管生成；(4)在小鼠动脉环和Matrigel plug模型中，AA98能够在体内水平上抑制Netrin-1诱导的血管生成；(5)在以往的研究报道中，已经证明抗CD146抗体AA98能够通过抑制肿瘤血管生成，从而抑制平滑肌肉瘤，胰腺癌和肝癌的生长和恶化。

综上所述，Netrin-1作为CD146的功能性配体，能够激活CD146的下游信号，进而促进血管生成。过去的研究证实CD146是肿瘤治疗中的靶点分子，抗CD146的单克隆抗体AA98能够有效的抑制肿瘤血管生成。因此，我们提出靶向Netrin-1分子能够有效的抑制血管生成，进而阻断肿瘤的养分供应，抑制肿瘤生长。

具体的，本发明提供以下各项：

1.阻断Netrin-1与CD146之间的相互作用的试剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。

2.根据1所述的用途，其中所述阻碍Netrin-1与CD146之间的相互作用的试剂是抗体。

3.根据2所述的用途，其中所述抗体是针对CD146的单克隆抗体。

4.根据3所述的用途，其中所述针对CD146的单克隆抗体是AA98。

5.根据4所述的用途，其中所述肿瘤选自平滑肌肉瘤、胰腺癌和肝癌。

6.阻断Netrin-1与CD146之间的相互作用的试剂在制备用于抑制新生血管形成的药物中的用途。

7.根据6所述的用途，其中所述阻碍Netrin-1与CD146之间的相互作用的试剂是抗体。

8.根据7所述的用途，其中所述抗体是针对CD146的单克隆抗体。

9.根据8所述的用途，其中所述针对CD146的单克隆抗体是AA98。