[发明专利]基于回归森林模型的蛋白质序列二硫键连接模式的预测方法

权利要求书

1.一种基于回归森林模型的蛋白质序列二硫键连接模式的预测方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、特征提取，即基于输入的蛋白质序列信息，进行多视角特征提取和特征组合，得到蛋白质序列中每个半胱氨酸残基对最终的特征向量；

步骤2、对于待预测的蛋白质序列信息和训练数据集合，采用上述步骤1的方法，生成待预测的蛋白质序列信息和训练数据集合中所有半胱氨酸残基对的特征向量，从而分别构成训练样本集合与待预测样本集合；

步骤3、特征学习

采用随机森林算法学习二硫键样本在特征空间中的分布规律，生成随机森林回归模型，其中，模型的决策树个数采用大于等于300的整数，每次分裂时随机选择的特征个数由前述步骤1所得的特征向量的维度决定；

步骤4、二硫键连接模式预测

利用前述步骤3的随机森林回归模型对待预测样本集合中的特征向量进行预测，得到每个半胱氨酸残基对形成二硫键的倾向值，记为ppcp；

令q为所有可能的二硫键连接模式的数量，则第i个二硫键连接模式的得分S_i用下述公式得到：

Si=Σj=1Bppcpj,1≤i≤q]]>

其中B代表第i个二硫键连接模式中二硫键的个数，ppcp_j是第i个二硫键连接模式中第j个半胱氨酸残基对的倾向值：

如果第i个二硫键的连接模式的得分最高，则该第i个模式就是最终预测得到的结果：

i*=argmax1≤i≤qSi]]>

即：该得分最高的二硫键连接模式i^*为最终预测得到的蛋白质序列中的二硫键连接模式；

其中，所述步骤1中特征提取的具体实现包括以下步骤：

分别使用PSI-BLAST算法抽取蛋白质序列的进化信息，利用PSIPRED算法抽取蛋白质序列的二级结构信息，再利用滑动窗口与特征串行组合方式从前述进化信息和二级结构信息中提取每个半胱氨酸残基对的多视角特征；然后计算蛋白质序列中半胱氨酸残基对在蛋白质序列中的距离特征信息，利用PSI-BLAST算法抽取蛋白质序列中每个半胱氨酸残基对的协变异信息，利用MODELLER同源建模软件获取半胱氨酸残基对的三维结构距离信息；最后将上述从进化信息和二级结构信息中提取每个半胱氨酸残基对的多视角特征与前述距离特征信息、协变异信息、三维结构距离信息进行特征组合，得到蛋白质序列中每个半胱氨酸残基对最终的特征向量；具体地，其中的蛋白质序列的进化信息即位置特异性得分矩阵、蛋白质序列的二级结构信息、半胱氨酸对在序列中的距离特征、半胱氨酸残基对的协变异信息以及半胱氨酸残基对的三维结构距离信息，其具体的提取和组合方式如下：

A：蛋白质序列的进化信息，即位置特异性得分矩阵

对于某一给定的含有l个氨基酸残基的特定蛋白质P，其原始位置特异性得分矩阵PSSM首先由PSI-BLAST程序用默认的E-value参数从Swiss-Prot数据库经过三次迭代得到的，该矩阵为一个n行20列矩阵，表达如下：

其中：A、R、...、V表示20种常见氨基酸残基，O_i,j表示蛋白质的第i个氨基酸残基在进化过程中突变成20种常见氨基酸残基中的第j种氨基酸残基的可能性；

然后，对原始位置特异性得分矩阵中的每一个元素x，利用下述函数公式(2)归一化

f(x)=11+exp(-x)---(2)]]>

归一化后的位置特异性得分矩阵，表达如下：

再次，对于蛋白质序列P中的一个半胱氨酸C_i，i为半胱氨酸残基在序列中的位置，以位置特异性得分矩阵中的第i行为中心，使用一个宽度为W的窗口，该窗口内所有元素构成第i个氨基酸残基的PSSM特征矩阵，表达如下：

AR...Vpi-w-12,1pi-w-12,2...pi-w-12,20pi-w-12+1,1pi-w-12+1,2...pi-w-12+1,20............pi,1pi,2...pi,20............pi+w-12,1pi+w-12,2...pi+w-12,20---(4)]]>

最后，将上述特征矩阵(4)按行优先的组合方式形成维数为20×W的特征向量，取滑动窗口大小为13，即W＝13，则半胱氨酸残基C_i的遗传信息可以用下面特征向量表示：

pssmiP=(pi,1,pi,2,...,pi,20W)T---(5)]]>

对于一个半胱氨酸残基对，分别计算两个半胱氨酸残基的遗传信息特征向量即前述表达5所示的特征向量，并串行组合，即可得到一个半胱氨酸残基对的遗传信息特征向量；

B、蛋白质序列的二级结构特征

对于一个含有l个氨基酸残基的蛋白质P，首先通过PSIPRED算法生成蛋白质序列P的二级结构矩阵，该矩阵大小为l×3，表达如下：

其中，C、H、E表示蛋白质的三种二级结构即coil、helix、strand，S_i,1表示蛋白质P中半胱氨酸残基C_i的二级结构是coil的概率，S_i,2表示蛋白质中半胱氨酸残基C_i的二级结构是helix的概率，S_i,3表示蛋白质中半胱氨酸残基C_i的二级结构是strand的概率；然后，使用上述同样的宽度为W的滑动窗口与按行优先的组合方式，一个半胱氨酸残基可以由一个维数为3×W的特征向量表示：

pssiP=(si,1,si,2,...,si,3W)T---(7)]]>

对于一个半胱氨酸残基对，分别计算两个半胱氨酸残基的二级结构信息特征向量即前述表达7所示的特征向量，并串行组合，即可得到一个半胱氨酸残基对的二级结构信息特征向量；

C、半胱氨酸对在序列中的距离特征

采用下述公式来表示一个半胱氨酸对的距离特征：

DOC(i,j)＝|i-j|

其中，i和j分别是两个半胱氨酸残基在蛋白质序列中的位置；

然后，再使用DOC_log作为归一化方式，得到距离特征的最终表达：

DOClog=11+log(|i-j|)]]>

D、协变异特征

如果半胱氨酸残基对存在某种较强的联系，那么这个半胱氨酸残基对就可能独立于进化过程，采用打分模式，对每个半胱氨酸残基对进行打分，这样每个半胱氨酸残基对都获得一个介于[0,1]的得分；

E、半胱氨酸残基对三维结构距离特征

使用MODELLER同源建模软件从蛋白质序列得到该蛋白质的三维结构；然后再利用得到的结构中的坐标值计算出两个半胱氨酸的距离；半胱氨酸的间距越小，它们形成一个二硫键的可能性就越大；

最终，每个半胱氨酸残基对的特征向量将由上面提到的五个类型的特征组成，是520维的位置特异性得分矩阵PSSM、78维的二级结构特征PSS、1维的距离特征DOC、1维的协变异特征CM、1维的三维结构距离特征PDTCR，最终得到的特征向量，其维度为520+78+1+1+1＝601维。