[发明专利]与Aβ斑块和神经纤维缠结具有亲和力的化合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及影像分子探针领域，具体地说，涉及一种与Aβ斑块和神经纤维缠结具有亲和力的化合物及制备方法。

背景技术

阿尔兹海默症(Alzheimer's disease,AD)，是老年痴呆症最常见的一种形式，已经成为继心脏病、肿瘤和中风然后的第四大杀手。我国目前有500多万的AD患者，而且随着我国老龄化程度的加剧，AD会成为影响老年人健康的主要疾病之一。围绕AD所展开的研究主要包括病理、诊断、治疗及预防已经成为世界重要的疾病研究课题。淀粉样蛋白沉积(Aβ蛋白)和神经纤维缠结是AD的两大主要病理学特征。研究表明，脑内的Aβ蛋白沉积在AD发病前5-10年就已经开始，因此开发以Aβ蛋白沉积为靶点的小分子探针显像剂对AD的早期诊断具有重要意义。除了AD之外，其他淀粉样蛋白沉积疾病或神经纤维缠结疾病还包括：克雅氏病、库鲁病、Down氏综合征、II型糖尿病胰岛瘤、淀粉样蛋白多发性神经病、淀粉样蛋白心肌病、全身性老年淀粉样蛋白病、Muckle-Wells综合征、匹克氏病、淀粉样脑血管病等。

在以往研究中，用于核医学PET或SPECT显像的Aβ斑块显像剂发展迅速，通过对硫磺素-T和刚果红这两种染料进行修饰，已经有不少分子进入了临床试验阶段。例如，2-苯基苯并噻唑类的代表化合物[¹¹C]PIB是目前使用最为广泛的Aβ斑块显像剂，它的类似物[¹⁸F]GE-067由于采用了¹⁸F标记，临床应用前景可能更大，目前已被美国FDA批准；二苯乙烯衍生物二苯乙烯衍生物[¹⁸F]AV-45是第一个被美国FDA批准的Aβ斑块显像剂，[¹⁸F]BAY94-9172也正在积极的开展三期临床试验。2-苯基咪唑并吡啶衍生物[¹²³I]IMPY是第一个进入临床阶段的SPECT显像剂，但由于其体内稳定性差而很快被淘汰。

然而，PET核素标记探针的缺点也是显而易见的：(1)放射性药物所发出的射线对人体具有一定的辐射损伤；(2)放射性药物的制备及标记过程相对复杂，而且只能在线制备；(3)需要医院配套有生产放射性核素的加速器；(4)受目前仪器的限制，显像时间较长，图像处理费时；(5)显像成本较高，病人难以承受；(6)存在放射性废弃物处理问题。

随着技术的发展，光学成像技术，特别是利用近红外波段的光辐射进行生物组织的成像、诊断和检测已经成为目前热门的研究领域之一。目前，脑部近红外光学成像方法和仪器发展迅速，已经有商品化的专用近红外脑部成像仪器，可以实现脑功能检测与研究。近红外光学成像使用的有机荧光小分子探针的荧光发射波长一般在650nm以上，不仅可以有效地避免生物组织的自发荧光干扰，极大的提高检测灵敏度，而且可以穿透较深层的生物组织(能够基本满足脑部成像的要求)。与核医学常用的放射性标记分子探针相比，光学成像具有非放射性、操作简便、测量快速(短于1分钟)、费用低廉等诸多优点。

目前，靶向于Aβ斑块的近红外荧光分子探针报道相对较少，还处于起步阶段。最先报道的靶向于Aβ斑块的近红外荧光分子探针是AOI-987，但其具有明显不足：首先该化合物合成较为复杂；其次，分子带有电荷，不利于透过血脑屏障，与Aβ斑块的亲和力较弱(K_d＝220nM)；最后，Stokes位移只有20nm，不利于显像。2005年又报道了NIAD-4，该分子虽符合一般要求，但由于含有2个噻吩环，脂溶性很高，透过血脑屏障的能力有限。同样，最近报道的CRANAD-2(姜黄素衍生物)及BODIPY-1也存在分子量较大、脂溶性高、脑摄取量低的缺点。综上所述，研制新的性能优异的靶向于Aβ斑块的近红外荧光分子探针来进行AD的早期诊断，符合我国已步入老龄化社会的国情和社会民生的迫切需求，具有重要的科学意义和应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种与脑内Aβ斑块和神经纤维缠结具有高亲和力的化合物。

本发明的另一目的是提供所述化合物的制备方法及应用。

为了实现本发明目的，本发明的一种与Aβ斑块和神经纤维缠结具有高亲和力的化合物，所述化合物的结构通式如式(I)所示：