[发明专利]一种维生素D衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种维生素D衍生物的新型制备方法。

技术背景

一种维生素D衍生物，结构式为：

维生素D是一种类固醇衍生物，包括维生素D2和维生素D3，它们在人体钙的吸收和骨骼形成中起着重要的作用,所以临床上常用他们来治疗佝偻病，软骨病和甲状腺机能减退症等疾病。最近并发现1α，25-双羟基维生素D3能诱导某些骨髓和白血病细胞的分化，这样，在维生素D以及维生素D衍生物和癌之间可能有联系，它还可以降低结肠癌，乳腺癌和前列腺癌的发病率增强免疫力。

为了研究维生素D及其代谢物的生理作用和作用模型,有机化学工作者须合成这些维生素D的代谢物及衍生物。

本发明涉及的一种维生素D衍生物对于新药研发具有重要作用。

发明内容

本发明公开了一种制备维生素D衍生物的方法，其特征是以3β-Acetoxybisnorchol-ensaeure为起始原料，经过酯化、定位溴取代、还原三步脱溴化氢，脱乙酰基，开环，胺酯交换反应制得目标化合物。合成路线如图1所示，合成步骤如下。

(1)原料化合物1通过酯化反应得到化合物2,

(2)选择性溴取代得到化合物3,

(3)化合物3通过脱溴化氢得到化合物4,

(4)化合物4脱去乙酰基的到化合物5,

(5)化合物5光照开环得到化合物6,

(6)化合物6通过胺酯交换得到化合物7，即目标化合物。

在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的羧基活化试剂选自对甲基苯磺酸；所述的溴化反应制备化合物3所用的溴化试剂选自N-溴代丁二酰亚胺；所述的脱溴化氢反应制备化合物4所用的试剂选自四丁基溴化铵；所述的脱乙酰基反应制备化合物5所用的碱选自氢氧化锂；所述的开环反应制备化合物6所用的光源选自中压汞灯；所述的胺酯交换制备化合物7所用的碱选自三乙胺。

在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的溶剂是二氯甲烷；所述的溴化反应制备化合物3所用的溶剂为氯仿；所述的脱溴化氢反应制备化合物4所用的溶剂为四氢呋喃；所述的脱乙酰基反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇，所述的开环反应制备化合物6所用的溶剂为乙醚与苯的混合物；所述的胺酯交换制备化合物7所用的溶剂为乙醇。

在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的溴化反应制备化合物3所用的反应温度是0℃；所述的脱溴化氢反应制备化合物4所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的脱乙酰基反应制备化合物5所用的反应温度是室温；所述的开环反应制备化合物6所用的反应温度是室温；所述的胺酯交换制备化合物7所用的反应温度是溶剂的回流温度。

附图说明

图1是目标化合物维生素D衍生物的合成路线图。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

(1)化合物2的制备

把化合物1，即3β-Acetoxybisnorcholensaeure(0.1g,0.257mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入5ml甲醇，加入对甲苯磺酸(0.044g,0.257mmol),加热，回流，搅拌3小时，冷却至室温，加水，萃取，分液，收集有机相，浓缩，得到2的粗品直接用于下一步反应。

(2)化合物3的制备

向化合物2(1g,2.48mmol)的氯仿(10ml)溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.792g,4.96mmol),溶液在0℃下搅拌4小时后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗3次，减压蒸馏掉溶剂，柱层析得到化合物3。

(3)化合物4的制备

化合物3(1g,2.08mmol)溶于5ml四氢呋喃中，氮气保护下向其中加入四丁基溴化铵(29mg,0.1mmol),溶液加热回流，搅拌45分钟后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗3次，减压蒸馏掉溶剂，柱层析得到化合物4。

(4)化合物5的制备