[发明专利]一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备，具体涉及药物中间体的制备，尤其涉及一种匹伐他汀钙原料药的重要中间体的制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙的化学名称为：(+)-双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐，其化学结构式为：

匹伐他汀钙是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，临床用于降血脂药物，由日本日产化学工业株式会社研发，并由日产化学工业株式会社、兴和株式会社和三共株式会社共同申请，于2003年7月在日本获准上市，商品名为LIVALO，制剂为规格1mg和2mg的薄膜包衣片。

匹伐他汀钙临床有效剂量为1～2mg/d，在相同剂量下，据WHO数据显示，他汀类降血脂药物调脂强度依次为：阿伐他汀(atorvastatin)<辛伐他汀(simvastatin)<洛伐他汀(lovastatin)<普伐他汀(pravastatin)<氟伐他汀(fluvastatin)<罗苏伐他汀(rosuvastatin)<匹伐他汀(pitavastatin)。匹伐他汀钙是目前调脂效果最好的他汀类药物，而且，匹伐他汀钙通过肝脏细胞色素P450 2C9代谢，只有18％的药物通过该途径代谢，与其他药物的相互作用少，药物间相互作用的危险性低，联用安全性好，有着极优良的得益/风险比率。因此，匹伐他汀钙不仅具有他汀类药物的普遍优势，而且其起效时间更短，用药剂量更低，副作用更小，耐受性更好。在匹伐他汀钙的制备方法中，(±)E-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-戊内酯是合成匹伐他汀钙原料药的重要中间体，专利EP 0304063,EP 0535548,US 5856336,US 5011930,US 5102888,US 5872130,US 6162798皆有对其制备的相关报道，亦为目前合成该化合物的主要方法，其合成路线如下：

上述专利方法的缺陷是：(1)缩合产物的纯化采用柱层析或重结晶，没有稳定的制备工艺；(2)还原反应选择性差，生成了四个异构体(3R,5S)，(3R,5R)，(3S,5R)，(3S,5S)，且产物是通过柱层析来纯化的；还原产物不能直接反应得到相应的内酯，需水解成钠盐或再酸化成羧酸后再内酯化，导致合成路线步骤较多；(3)内酯化反应须通过柱层析将(3R,5S)和(3S,5R)对映体与另一对映体(3R,5R)和(3S,5S)分离开来的。因此，上述方法工艺操作复杂，异构体分离困难，立体选择性低，总收率不高等，阻碍了工业化生产，亟待改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计步骤少、操作简单、选择性好、收率高，易于工业化生产的匹伐他汀钙中间体(±)E-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-戊内酯的制备方法。

本发明提供一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法，所述中间体为(±)E-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-戊内酯化合物Ⅴ；所述制备方法包括下列步骤：

(1)E-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-2-丙烯醛Ⅰ和乙酰乙酸酯Ⅱ在无水溶剂中，于碱存在条件下，经缩合反应生成E-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羟基-3-羰基-6-庚烯酸酯Ⅲ，所得粗品Ⅲ直接用于下一步骤：

反应式Ⅱ所述的R为C₁～C₈的烷基或苄基，优选乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸异丙酯；所述无水溶剂为无水醚类溶剂，选自无水乙醚或无水四氢呋喃；反应的温度为-40℃～-5℃，优选-25℃～-15℃；化合物Ⅱ与化合物Ⅰ的摩尔比为1.3～3:1，优选1.5～2.5:1；所述的碱为钠氢和正丁基锂，钠氢和正丁基锂与化合物Ⅰ的摩尔比均各为2.0～3.5:1。

后处理方法：反应物用饱和氯化铵的水溶液淬灭反应；用有机溶剂萃取，萃取出的有机相浓缩至干。所用有机溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或甲苯。

该步收率≥90％，HPLC检测化合物Ⅲ的化学纯度≥85％。