[发明专利]一种1,2,4-三唑类衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及三唑类衍生物的合成方法，具体涉及1,2,4-三唑类化合物的合成方法。

技术背景

三唑类衍生物的研究始于20世纪60年代末,德国拜耳公司和比利时Janssen药物公司报道了1-取代三氮唑类衍生物的杀菌活性,随后,日本、瑞士、美国等开始对其进行研究。含1H-1,2,4‐三唑的有机杂环化合物大多具有广谱生物活性,如消炎、杀寄生虫、除草、抗病毒、抗肿瘤及降血压等活性,并且这类化合物毒性低,残留短,人们已经合成了许多含1H-1,2,4‐三唑的化合物,并从中开发出了农药新品种,如三唑酮等杀菌剂。目前,一些具有镇静、催眠和抗抑郁活性的三环类苯并杂卓药物己应用于临床。如阿普噢伦

(AIPrazolma)、三唑伦(Triazolma)等己成为有效的镇静、催眠、抗焦虑药。因此,探索1,2,4-三唑类衍生物的合成、生物活性具有重要意义。

文献中报道过的合成喹唑啉类化合物的方法主要有以下几种：

(一):以腈和酰肼类化合物在微波条件下反应合成3,5-二取代—1,2,4—三唑.

这种方法使用了微波条件，虽较为简便但工业上实施较困难，而且产率不高。

(二)以酰肼作底物，利用钯催化的化学选择性单芳基化合成1,2,4-三唑并[4,3-α]吡啶。

该反应用贵金属钯作催化剂，同时使用了微波条件，而且反应要经过两步才能实现转化，所以最终的产率往往较低。

(三)利用Ag₂CO₃氧化环化合成1,2,4-三唑。

(a)，室温下以苯为溶剂反应12h。(b)，加入1.5当量的NCS，3个当量的DMS，在CH₂Cl₂中于-78℃至室温反应。(c)，加入1.2个当量的R₁CH₂NH₂和1.2个单量TEA在CH₃CN中室温反应15h。(d)，加入1.2当量的Ag₂CO₃于乙腈中反应两个小时。(e)，加入NaClO，CH₃CN反应24小时。

该反应需加氧化剂而且原料制备较为复杂，要求也较高，这使得合成过程较为繁琐有的伴随副产物生成，且反应的最终收率不高。

(四)利用微波辅助，通过N-酰化的酰胺衍生物和肼盐酸盐的连续反应合成的1,3,5-三取代-1,2,4-三唑。

这种方法使用了微波条件，工业上实施较困难。而且反应要经过两步才能实现转化，产率不高。

(五)用可调谐质子离子液体为溶剂，从恶二唑和有机胺合成多取代的1,2,4‐三唑。

此反应通常只对恶二唑和一级胺有效，所以这类方法在底物拓展方面存在一定的局限性。

(六)铜(II)催化的需氧氧化合成取代的1,2,3‐三唑和1,2,4‐三唑。

此反应生成1，2，4-三唑衍生物时还需分两步进行，采用不同催化剂，反应步骤繁琐，反应时间较长，不利于工业生产。

(七)铜催化通过串联加成氧化成环合成1,2,4-三唑化合物。

此反应生成1，2，4-三唑化合物使用到了添加剂ZnI₂和强碱Cs₂CO₃，增加了反应的复杂性，不利于工业生产。

现有技术合成1,2,4‐三唑类化合物的方法很多，但是这些方法有些需要经过复杂的合成步骤，副反应较多，且大部分产率比较低；有些使用高毒性的底物或有机溶剂易造成环境污染，有些使用贵金属钯等为催化剂，成本较为昂贵，不适用于工业生产。因此，提供一种合成1,2,4‐三唑类化合物的新型的绿色合成方法很有必要。

发明内容

为克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种1,2,4‐三唑衍生物的合成方法，利用空气为氧化剂，一水合醋酸铜催化脒或邻氨基吡啶与腈直接反应。

本发明提供的1,2,4-三唑衍生物，结构通式为Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ：