[发明专利]一种2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体地，涉及一种2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。据统计，全世界每年新增癌症患者达600万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点，寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。

以RNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的非翻译区UTR RNA及一些具有内部核糖体进入位点序列IRES的原癌基因中特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方向。与RNA特异性相互作用的小分子化合物研究很少，根据目前的报道，其结构具有以下特点：有平面的芳环结构；两条或几条可以与RNA G-四链体的Loop结合的侧链。它的抗癌作用机制主要是通过与RNA G-四链体结构相互作用，降低VEGF IRES-A区域RNA G-四链体结构的稳定性，从而阻碍下游VEGF-A蛋白的表达，抑制癌细胞的增殖和迁移。

喹唑啉类化合物是一类结构多样的杂环化合物，存在于许多药物中间体中，也是许多药物的主要结构单元。喹唑啉类化合物具有抗肿瘤、抗菌和抗病毒等多种药理作用。近年来对于喹唑啉衍生物用于靶向表皮生长因子受体(EGFR)，血管内皮生长因子受体(VEGFR),血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等的抗癌作用研究取得了较大进步，一些以喹唑啉为主要骨架的小分子化合物，如ZD-1839，CP-358774，PD-153035等，在作为抗肿瘤药物的开发研究已经进行得较为深入。由于RNA在转录及翻译过程中都发挥非常重要的作用，并且具有比DNA更加复杂的二级结构及高级结构，其中就包括G-四链体结构。因此以RNA G-四链体为靶点的抗肿瘤药物的开发研究有着深远的理论研究价值和现实意义，并且具有广泛的开发应用前景和潜在的巨大市场。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种新的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物；

本发明的另一个目的在于提供上述衍生物的制备方法，以及该类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的上述技术目的通过以下技术方案实现：

本发明提供了一种2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如式(I)所示，

其中R₁为O(CH₂)_mR₃或NHCO(CH₂)_mR₃；R₂为NHCO(CH₂)_mR₄；R₃表示N,N-二乙基胺基、甲基哌嗪基、吡咯基或吗啉基；R₄表示卤基、N,N-二乙基胺基、甲基哌嗪基、吡咯基或吗啉基；m＝1、2、3、4或5。

本发明所述的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，当R₁为O(CH₂)_mR₃，R₂为NHCO(CH₂)_mR₄时，其合成方法包括以下步骤：

S1.将发生取代反应，得到

S2.将与BBr₃发生脱甲基化反应，得到

S3.将与在碱性条件下发生取代反应，生成

S4.与取代胺化合物或碱性的芳香环反应，得到

S5.将经还原反应得到

S6.将与Cl(CH₂)_mCOCl进行烷基化反应得到

S7.将与取代胺化合物或碱性的芳香环反应，得到化合物

本发明所述的2-取代苯基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，当R₁为NHCO(CH₂)_mR₃，R₂为NHCO(CH₂)_mR₄时，其合成方法包括以下步骤：

S1.将与发生取代反应得到

S2.将经还原反应得到