[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀的合成方法

说明书

技术领域

    本发明涉及药物化学合成领域，特别是一种苯甲酸阿格列汀的合成方法。 

背景技术

苯甲酸阿格列汀（Alogliptin benzoate，I）的化学名为2-[6-(3(R)-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-双氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲腈苯甲酸盐，其化学结构式为： 

是日本武田公司研发的一种高选择性的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂，能维持体内肠促胰岛素样肽GLP-1（glucagon-like peptide-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP（glucose-dependent insulinotropic peptide）的水平，促进胰岛素的分泌，发挥降糖疗效，用于2型糖尿病患者的血糖控制，为口服治疗2型糖尿病药物。

专利WO2007035629和CN101360723公开了苯甲酸阿格列汀的一种制备方法：以6-氯-3-甲基尿嘧啶和2-溴甲基苄腈为起始原料，通过缩合，再与(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐缩合，成盐，制备得到苯甲酸阿格列汀（I），工艺路线如下所示：

专利WO2005095381、EP1586571和CN102134231等公开的阿格列汀制备方法中，改用6-氯尿嘧啶为起始原料，在缩合反应之后，接着在NH位上甲基化，然后与(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐缩合反应，制备得到阿格列汀（IV），合成路线如下所示：

而专利CN103664801采用通过Mitsunobu反应实现甲基化工艺。上述工艺中，需大量使用氢化钠和溴化锂，反应对无水无氧的要求较高，碘甲烷毒性较大，不利于环境保护和放大量生产，另一方面，由于(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐有两个氨基，都可直接参与缩合，以及其在缩合反应过程的不稳定性，导致不可避免地产生副反应，影响产品质量，需要通过柱层析来分离和纯化，操作繁琐，不利于放大量生产和工业化操作。

专利CN102942556的制备苯甲酸阿格列汀工艺路线中，改用Boc保护的(R)-3-氨基哌啶： 

      

来对接第二次缩合反应。

专利WO2010109468和CN102361557公开的苯甲酸阿格列汀制备方法中，第一种工艺是首先以2-(氨甲基)苯腈制备脲衍生物，和丙二酸（或它的二乙酯）进行关环反应，再氯代、缩合等反应制备得到苯甲酸阿格列汀（I），合成路线如下所示： 

      

    由于氯代反应使用了高毒性的三氯氧磷，对环境影响较大；第二种工艺改用氰基乙酸，与脲衍生物对接缩合，接着进行关环反应：

    虽然避免了三氯氧磷，但使用的氰基乙酸也具有非常高毒性，同时由于整个合成路线步骤较长，成本较高，不利于产业化生产推广。为此有必要开发出一种新的操作简化、成本低廉、适合工业化生产的苯甲酸阿格列汀合成方法。

发明内容

针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种苯甲酸阿格列汀的合成方法。 

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案： 

一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，以(R)-3-Boc-氨基哌啶和丙二酸单乙酯为原料，进行酰胺化反应，合成得到(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯，再与1-(2-氰基苄基)-3-甲基脲进行关环反应，接着通过酸性条件去保护，得到阿格列汀，最后与苯甲酸成盐，制备得到苯甲酸阿格列汀（I），包括下述合成步骤：

 (1) 以(R)-3-Boc-氨基哌啶和丙二酸单乙酯为原料进行酰胺化反应，其中丙二酸单乙酯与(R)-3-Boc-氨基哌啶的投料量摩尔比为1.0~1.5：1，碱与(R)-3-Boc-氨基哌啶的投料量摩尔比为1.0~1.8：1，反应温度为-10~10℃，反应时间为1~6小时，合成得到(R)-3-(3-Boc-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙酸乙酯（II），反应式为：

其中，溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺即DMF、N,N-二乙基甲酰胺即DMA、1,4-二氧六环或乙腈；碱为有机胺类碱如三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吗啡啉、二环己乙胺；