[发明专利]一种埃索美拉唑钠的纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的纯化方法。

背景技术

质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等与酸相关疾病的首选药物。目前临床上常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。奥美拉唑作为第一种PPI药物，其治疗与酸相关疾病的疗效得到了一致认可。埃索美拉唑，商品名耐信(Nexium)，是奥美拉唑的单一异构体，即(S)-异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)。由于具有代谢优势，埃索美拉唑较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学，使到达质子泵的药物增加，个体差异小，抑酸效果优于其他PPI。

虽然口服埃索美拉唑能获得良好临床效果，但是在某些患者，如吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期患者，口服成为不可行的给药途径时，静脉给药途径就成为必然的选择。因此，注射用埃索美拉唑钠适用于需要使用PPI却无法口服给药的患者。

埃索美拉唑钠的结构式如下：

现有技术中埃索美拉唑的合成报道方法很多，大都是通过对硫醚进行不对称氧化制备。由于氧化过程不易控制，会有副产物生成，尤其是跟埃索美拉唑性质接近的埃索美拉唑砜，去除极为不易。

中国专利申请CN102757421公开了一种埃索美拉唑钠的纯化方法，通过将埃索美拉唑钠转化为埃索美拉唑钾，用甲醇/水的条件精制，再转化为埃索美拉唑钠。

中国专利CN102329301公开了一种通过先通过大孔树脂吸附，再通过氨气处理，乙醇-水重结晶的方法来精制埃索美拉唑钠。但有多篇文献(如CN103087048)报道埃索美拉唑钠中的醇类溶剂很难通过干燥去除。

中国专利CN103087048公开了一种通过醇类加不良溶剂加热结晶提高纯度，再通过酮类加不良溶剂除去醇类溶剂残留的方法来纯化埃索美拉唑钠。

中国专利申请CN103420979公开了两次精制制备埃索美拉唑钠的方法，第一次精制是将埃索美拉唑钠粗品用丙酮溶解，再滴加乙腈，过滤析出的固体，真空减压干燥后利用甲醇进行二次精制。然而发明人在研发过程中发现埃索美拉唑钠粗品不溶或难溶于丙酮，该申请公开的丙酮-乙腈精制方法根本无法实施。上述特性得到了本领域多篇文献的佐证：CN102319223B实施例1，埃索美拉唑钠粗品溶解再析出后，用丙酮洗涤滤饼；CN102285970A权利要求2和实施例公开了用丙酮洗涤埃索美拉唑钠滤饼。本领域技术人员公知，用于洗涤滤饼的溶剂必定难以溶解过滤产物，技术人员选择丙酮作为洗涤溶剂，证明了埃索美拉唑钠难溶或不溶于丙酮。

由上可以看出，现有公开的埃索美拉唑钠的纯化技术大都是通过醇类溶剂结晶来使纯度提高，而醇类溶剂残留的去除也很困难，需要多步操作，工艺复杂。显然，开发更加高效、适于工业化的埃索美拉唑钠精制方法很有必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种埃索美拉唑的纯化方法，该纯化方法操作简单，收率高，获得产物具有极高纯度。

本发明所采用的埃索美拉唑钠粗品是目前已知的合成方法所制备的埃索美拉唑钠或者市售的埃索美拉唑钠，以下统称为本发明采用的埃索美拉唑钠粗品。

为避免醇类溶剂重结晶造成的溶剂残留，发明人试图寻找一种新的纯化工艺。酮类溶剂似乎是继醇类溶剂之后的另一个选择，然而埃索美拉唑钠粗品不溶或难溶于丙酮溶液。最终发明人意外发现，丙酮中加入少量的水就可以很好地溶解埃索美拉唑钠。继而进行大量实验研究发现，通过如下技术方案可以很好的提高埃索美拉唑钠粗品的纯度：

(a)将埃索美拉唑钠粗品溶于丙酮/水的混合溶液，形成溶液；

(b)溶液中加入不良溶剂乙腈，析晶；

(c)分离，洗涤，干燥得到高纯度埃索美拉唑钠。

在本发明的一个实施例中，如步骤(a)的溶液中如有不溶性杂质，可以通过过滤去除，得到澄清滤液；然后进入步骤(b)。

在本发明的实施例中，所述步骤(a)丙酮的使用体积量(毫升)为埃索美拉唑钠粗品质量(克)的2～8倍，优选3～5倍。

在本发明的实施例中，所述步骤(a)水的使用体积量(毫升)为埃索美拉唑钠粗品质量(克)的0.18～0.8倍，优选0.2～0.5倍。

在本发明的实施例中，所述步骤(b)乙腈的使用体积量(毫升)为埃索美拉唑钠粗品质量(克)的6～24倍，优选9～15倍。

在本发明的实施例中，所述步骤(c)中的分离为过滤分离或离心分离。