[发明专利]7-氨基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮衍生物及其合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物技术领域，涉及一类结构新颖的7-氨基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮衍生物以及其合成方法和在医学上的应用。

背景技术

阿尔兹海默症(Alzheimer’sdisease，AD)又称早老性痴呆症，目前已成为老年人群最为常见的痴呆类型，在解剖与临床事件中所占的比例达到50％-56％，也是目前在世界范围内导致老年人死亡的一大重要原因。阿尔兹海默症是一种神经退行性疾病，目前已超过3.5亿人口罹患该病，并在确诊后3到9年的时间内会发生死亡。年龄增长是导致患病最主要的因素，65岁以上的老年人每增长5岁，其发病率增大一倍，85岁以上的老年人发病率高达1/3。

目前，基于不同角度，关于AD的发病机制提出了很多假说，其中包括胆碱能假说、β-样淀粉蛋白沉积说、自由基损伤假说、Tau蛋白过度磷酸化假说、Ca²⁺离子失衡假说、基因错义突变假说、雌激素水平下降假说和炎症反应假说等。由于AD病人的突触间隙乙酰胆碱的浓度下降较为明显，胆碱能神经系统异常导致80％AD病人胆碱能系统神经受损，因而乙酰胆碱酯酶抑制剂得到较好的发展。目前成功上市了乙酰胆碱酯酶抑制剂有包括他克林(tacrine，)、多奈哌齐(donepezil，)、利伐斯的明(rivastigmine，)、加兰他敏(galanthamine，)和石杉碱甲(huperzineA，)。乙酰胆碱酯酶抑制剂主要用于治疗轻、中度AD，其中多奈哌齐还能治疗重度AD。但由于上述乙酰胆碱酯酶只能减轻AD症状，且持续单一用药会带来疗效下降及副作用增加的后果，所以进一步发现和开发新型高效的乙酰胆碱酯酶抑制剂对阿尔兹海默症的治疗具有意义。

2006年，美国专利US2006/0135557中公开了一种异喹啉-1，3，4-三酮类化合物及其合成方法和在医学上的应用，对含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)具有抑制活性，能延缓细胞的凋亡，可开发为用于神经性退行性疾病的治疗，特别是作为治疗阿尔兹海默症、中风及局部缺血性损伤的药物，但该类化合物对Caspase抑制活性低，其IC₅₀值在80mM以上，另外也未公开这类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性。2006年，中国专利CN101356159A公开了异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮类、1-硫代-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮类和1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮类化合物以及其制备方法和在医学上的应用，对激酶具有抑制活性，可以开发为治疗癌症的药物，但也未公开这类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性。2011年，中国专利CN101550103B公开了一种1，2，3，4-四氢异喹啉化合物及其盐、其制备方法和在医学上的应用，该类化合物对乙酰胆碱酯酶具有抑制活性，可进一步研制开发为治疗阿尔茨海默症的新型药物，但该类化合物的活性不太高，对乙酰胆碱酯酶抑制的IC₅₀值在7.5nM以上。

本发明提供了一系列7-氨基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮衍生物，具有三段式芳香结构，结构新颖，对乙酰胆碱酯酶的抑制活性高，IC₅₀值达到pM级，可进一步开发为治疗阿尔茨海默症的新型高效药物。

发明内容

本发明的目的是提供一系列具有良好的乙酰胆碱酯酶抑制活性的新型7-氨基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮衍生物，可作为治疗阿尔茨海默症的药物，具体涉及一类三段式芳香结构的7-氨基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮类衍生物。

本发明的另一目的为提供上述具有二段式芳香结构特点的7-氨基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮类衍生物的制备方法。

本发明合成了具有通式(I)的化合物。

X为(CH₂)_n-1CO，n＝1-10；或NH(CH₂)_n-2CO，n＝2-10；或NHCO(CH₂)_n-3CO，n＝3-10；

Y为CO(CH₂)_n-1，n＝1-10；或CO(CH₂)_n-2NH，n＝2-10；或CO(CH₂)_n-3CONH，n＝3-10；