[发明专利]一种羟肟酸类化合物及其制备方法与应用

说明书

一：技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种羟肟酸类化合物的制备及其在肿瘤抑制方面的应用。 

二：背景技术

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一个大的酶家族，其成员目前已知有18个不同的亚型，按种系分为4大类：I(HDAC1、2、3、8)、II(HDAC4、5、6、7、9、10)、III(SIRT1-SIR7)和IV(HDAC11)。其中I、II、IV是经典家族，是Zn⁺-依赖性的HDAC，而III属于Sirtuin家族，是NAD⁺-依赖性的HDAC。目前临床研究的绝大多数HDAC抑制剂能够抑制HDAC的多个亚型，这些亚型往往属于Zn⁺-依赖性的HDAC家族。研究表明，在不同类型的肿瘤中HDAC的表达亚型和表达量不同。这种肿瘤选择性的HDAC表达是亚型选择性HDAC抑制剂应用的病理学基础，也提示HDAC抑制剂的选择性不仅能增强药效，而且能降低毒副作用。这些发发现也是促使人们开发选择性HDAC抑制剂的原因之一。 

近年来，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)作为药物靶点吸引了众多的关注，并且已有HDAC抑制剂SAHA和TSA被美国FDA批准以皮肽T淋巴瘤为适应症上市应用。 

1999年，Sloan-Kettering等取得了HDLP与SAHA及HDLP与TSA结合的晶体结构，并以此结构构建HDAC抑制剂的药效团模型。HDAC抑制剂一般包括锌离子结合区，连接区和表面识别区三部分。其中金属离子结合区能很好的与活性部位的锌离子直接作用，与组氨酸和酪氨酸等残基形成氢键。锌离子结合区是能与锌离子配位的基团，通常为羟肟酸、琉基、环氧酮或亲电酮类。连接区则恰好和狭窄的通道充分接触，通常为线性的饱和或不饱和的碳链。表面识别区应适应与通道的边缘残基紧密接触，一般是疏水性基团，大多数是取代的芳环、芳杂环、环肽等。 

羟肟酸类化合物是研究最广泛的一类HDAC抑制剂，其抑酶作用强，结构简单。其中羟肟酸作为锌离子结合基团。这类化合物具有代表性的是SAHA(1)、TSA(2)。该类HDAC抑制剂主要作用于第I类和第II类HDAC。 

三：发明内容

本发明需要解决的问题是提供一种羟肟酸类化合物及其制备方法和在肿瘤抑制中的应用。 

本发明的技术方案如下： 

一种羟肟酸类化合物的合成，其特征是它有如下通式： 

一种羟肟酸类化合物的合成，它由下列步骤组成： 

步骤1在反应容器中加入化合物A，加入溶剂乙酸，在适当条件下搅拌，然后加入合适比例的苯胺，搅拌反应一段时间(TLC跟踪反应)，直接过滤得粗产品，粗品经柱层析或采用适当的有机溶剂重结晶提纯得化合物B。 

步骤2在反应容器中加入化合物B，加入有机溶剂二氯甲烷，在适当条件下搅拌使之溶解，加入适量三乙胺、EDCI，然后加入适量的甘氨酸乙酯，搅拌反应一段时间(TLC跟踪反应，直至至少一种原料很少甚至没有)，反应结束后， 减压蒸去有机溶剂得到粗产品，粗品经柱层析或采用适当的有机溶剂重结晶提纯得化合物C。 

步骤3在反应容器中加入化合物C，加入有机溶剂甲醇，在适当条件下搅拌使之溶解，然后加入适量的盐酸羟胺与适量的碱，搅拌反应一段时间(TLC跟踪反应，直至至少一种原料很少甚至没有)，反应结束后，减压蒸去有机溶剂得到粗产品，粗品经柱层析或采用适当的有机溶剂重结晶提纯得化合物1-25。 

本发明的羟肟酸类化合物结构式如式I所示： 

四：附图说明

图1表示羟肟酸类化合物对肿瘤细胞HepG2的抑制活性 

图2表示羟肟酸类化合物对肿瘤细胞HCT116的抑制活性 

图3表示羟肟酸类化合物对肿瘤细胞K562的抑制活性 

五：具体实施方式

实例一：羟肟酸类化合物的制备 

室温条件下，于50mL圆底烧瓶中依次加入5mmol相应酸酐A、6mmol相应苯胺、20mL乙酸，TLC检测反应完全，经柱层析分离得到产物B。 

室温条件下，于50mL圆底烧瓶中依次加入3mmol化合物B、4.5mmol三乙胺、4.5mmolEDCI、4.5mmol甘氨酸乙酯、20mL二氯甲烷，TLC检测反应完全，经柱层析分离得到产物C。