[发明专利]包含水难溶性药剂和抗微生物剂的组合物在审

专利信息
申请号: 201410319045.5 申请日: 2006-08-30
公开(公告)号: CN104189905A 公开(公告)日: 2014-12-10
发明(设计)人: N·P·德赛;R·赛尔瓦拉贾;A·杨;P·M·D·顺-希昂 申请(专利权)人: 阿布拉科斯生物科学有限公司
主分类号: A61K45/00 分类号: A61K45/00;A61K31/337;A61K47/42;A61K47/18;A61K47/12;A61P35/00
代理公司: 北京纪凯知识产权代理有限公司 11245 代理人: 赵蓉民;张全信
地址: 美国加利*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 含水 难溶性 药剂 抗微生物剂 组合
【说明书】:

本申请是分案申请,原申请的申请日为2006年8月30日、申请号为200680038771.3(PCT/US2006/033931)、发明名称为“包含水难溶性药剂和抗微生物剂的组合物”。

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年8月31日提交的美国临时申请60/712,865号、2005年11月14日提交的美国临时申请60/736,962号和2005年11月14日提交的美国临时申请60/736,931号的优先权权益,所述申请在此引入其全部内容作为参考。

技术领域

本申请涉及组合物,其包含用于肠胃外或其它用途的、与蛋白质结合的水难溶性药剂(protein-associated poorly water soluble pharmaceutical agents),其进一步包含抗微生物剂。

背景技术

许多用于肠胃外使用的药物,尤其是那些静脉内施用的药物,引起不需要的副作用。这些药物常常是水不溶性的,并且因此用增溶剂、表面活性剂、溶剂、和/或乳化剂来制备,所述增溶剂、表面活性剂、溶剂、和/或乳化剂在被施用给患者时可能是刺激性的、过敏性的或毒性的(见,如,Briggs等,Anesthesis37:1099(1982);和Waugh等,Am.J.Hosp.Pharmacists,48:1520(1991))。例如,化疗药物紫杉醇(paclitaxel)对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食道癌和头颈部癌症是有效的。然而,已经显示,紫杉醇导致与施用有关的毒性,以及显著的急性和累积毒性,如骨髓抑制、粒细胞缺乏性发热、过敏性反应和周围神经病。紫杉醇是非常难溶于水的,其结果是,实际上不能用水配制进行静脉内(IV)施用。传统上,在含有聚氧乙基化蓖麻油(克列莫佛)(Cremophor)作为主要溶剂和高浓度乙醇作为助溶剂的溶液中配制紫杉醇用于IV施用。克列莫佛与副作用有关,所述副作用可能是严重的,包括过敏反应和需要用皮质类固醇、抗组胺剂和H2受体阻滞剂预处理的其它超敏反应(参见,例如,Gelderblom等,Eur.J.of Cancer,37:1590-1598,(2001))。类似地,多西紫杉醇(docetaxel)被用于蒽环类抗生素抗性乳腺癌的治疗,但是其也被显示诱发超敏反应副作用和可能严重的液体潴留。

为了防止与药物制剂施用有关的副作用相关的问题,开发了替代性制剂(formulations)。例如,AbraxaneTM是不含克列莫佛的、蛋白质稳定化的紫杉醇制剂,其被开发以减轻由克列莫佛EL/乙醇制剂引起的副作用或使该副作用减到最少。类似的含蛋白质的制剂也已经被开发用于其他紫杉烷类如多西紫杉醇和ortataxel,以及其它药物。

因为蛋白质是微生物生长的良好基质,当使用这些含有蛋白质的制剂时,遇到的一个主要挑战是可能的微生物污染。例如,为了将微生物污染的风险降到最低,目前的AbraxaneTM静脉制剂以冻干的形式贮存,并且应该在其于水介质中重建之后立即被注射(如,在数小时之内)。细菌生长可能是由于在含有单次剂量的容器中的不慎污染。当需要从容器中取出多次剂量时,细菌污染甚至更是问题。

抗菌剂如EDTA、喷替酸盐(pentetate)、或含有亚硫酸盐的药剂通常是已知的并且被用于药物组合物中。参见,如美国专利第5,714,520、5,731,355、5,731,356、6,028,108、6,100,302、6,147,122、6,177,477、6,399,087、和6,469,069号,国际专利申请WO 99/39696号,和美国专利公布第20050004002号。然而,许多抗菌剂是相当有毒的。例如,对于儿童群体和普通群体中对硫过敏的那些个体,向药物制剂加入亚硫酸盐出现可能的不利影响。参见,如,Baker等,Anesthesiology,103(4):1-17(2005);Mirejovsky,Am.J.Health Syst.Pharm.,58:1047(2001)。在制备含有蛋白质的药物组合物时,这些抗菌剂的毒性成为明显的问题,为了对抗其中明显的微生物生长,经常需要比不含蛋白质的制剂更多的抗微生物剂。

此外,已经知道许多抗微生物剂与蛋白质相互作用并且引起稳定性问题,如聚集。参见,如Lam等,Pharm.Res.14:725-729(1997)。抗微生物剂对蛋白质稳定性的影响为制备水难溶性药剂的含蛋白质组合物带来了困难的问题,因为通常需要适当的蛋白质构型来稳定组合物中的水难溶性药剂。

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