[发明专利]一种盐酸氟西汀胶囊杂质的合成、纯化及含量控制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸氟西汀胶囊的杂质合成及控制方法，尤其是(3RS)-N-甲基-3-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯酚]-丙烷-1-胺的合成及控制方法。

背景技术

盐酸氟西汀是一种选择性强且专一的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，其能有效地抑制神经元从突触间隙中摄取5-羟色胺，增加间隙中可供实际利用的这种神经递质，从而改善情感状态，治疗抑郁性精神障碍。

(3RS)-N-甲基-3-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯酚]-丙烷-1-胺，是氟西汀的位置异构体，中国药典没有收载该杂质，EP7.0中作为盐酸氟西汀杂质C收载，但EP标准中未对该杂质进行控制。

为了更好的控制盐酸氟西汀胶囊的质量，必须对其中的杂质进行控制，因此制备该物质作为标准物质很有必要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种(3RS)-N-甲基-3-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯酚]-丙烷-1-胺的合成方法、纯化方法及胶囊中的杂质C含量控制方法。(3RS)-N-甲基-3-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯酚]-丙烷-1-胺的化学结构式如下：

为解决上述技术问题，本发明采用下列技术方案：

合成方法：

所述的合成方法起始物料为1-氯-3-三氟甲基-苯和氨基醇，在氢化钠作用下经反应而得。

所述的反应温度为100～125℃，反应时间为1～10小时。

所述的反应在DMSO或DMF溶液中进行。

纯化方法：

萃取结合柱层析。

1、萃取：其特征在于所用溶剂为乙醚和甲苯。

2、柱层析：其特征在于所用固定相为硅胶。

3、柱层析：其特征在于所用流动相(洗脱机)含甲醇和二氯甲烷。

杂质含量控制方法：

色谱条件与系统适用性试验 用氰基硅烷键合硅胶为填充剂(250×4.6mm，5μm)，以三乙胺缓冲液(1000ml水中加10ml三乙胺，用磷酸调节pH值至6.0)-乙腈(65∶35)为流动相，检测波长为215nm。理论板数按氟西汀杂质C峰计算应不低于2000。

测定法取本品细粉适量(约相当于氟西汀20mg)，置10ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密称取杂质C对照品适量，加流动相，制成每1ml含5ug的溶液。

分别精密量取上述两种溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计，杂质C含量不得大于0.25％。

具体实施方式

实施例1

工艺：

1.向2.0升圆底烧瓶中加入24.5克的氨基醇(0.148摩尔)加入215毫升DMSO。

2.向此溶液中加入5.72克(0.238摩尔)氢化钠。将溶液加热至60℃反应1小时。

3.向此色溶液中加入50毫升1-氯-3-三氟甲基-苯67.3g(0.374摩尔)。将反应混合物加热至115℃反应6小时。

4.将反应混合物冷却至室温，然后加入1.0升水以淬灭反应。

5.将反应混合物用乙醚萃取(2次500mL)，然后用甲苯(2次500毫升)提取两次。将有机层合并，并用盐水洗涤两次。将水层分离，将有机层干燥，过滤并旋转蒸发，得到60克粗品。

6.用5％甲醇与二氯甲烷作为洗脱剂通过柱色谱(硅胶)纯化得目标化合物42克。

实施例2

工艺：

1.向2.0升圆底烧瓶中加入24.5克的氨基醇(0.148摩尔)加入215毫升DMSO。

2.向此溶液中加入5.72克(0.238摩尔)氢化钠。将溶液加热至60℃反应1小时。

3.向此色溶液中加入50毫升1-氯-3-三氟甲基-苯67.3g(0.374摩尔)。将反应混合物加热至100℃反应10小时。

4.将反应混合物冷却至室温，然后加入1.0升水以淬灭反应。

5.将反应混合物用乙醚萃取(2次500mL)，然后用甲苯(2次500毫升)提取两次。将有机层合并，并用盐水洗涤两次。将水层分离，将有机层干燥，过滤并旋转蒸发，得到58克粗品。

6.用10％甲醇与二氯甲烷作为洗脱剂通过柱色谱(硅胶)纯化得目标化合物39克。

实施例3

工艺：