[发明专利]氮-(4-(芳巯基)-1氢-吲唑-3-基)-1-(芳杂环取代)甲基亚胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，尤其涉及抑制肿瘤细胞生长、具有抗肿瘤效果的氮-(4-(芳巯基)-1氢-吲唑-3-基)-1-(芳杂环取代)甲基亚胺类化合物及其制备方法和应用。 

背景技术

癌症中最为常见的是恶性肿瘤，是导致人们死亡的主要“杀手”之一，2013年我国癌症死亡人数达250万。针对恶性肿瘤的药物治疗方面，目前临床常用抗肿瘤药物有100多种，由于抗肿瘤药物毒副作用大，如骨髓抑制，胃肠道反应，肝功能损害，肾损害，心脏毒性等，因此提高抗肿瘤药物的靶向性，从而提高疗效，降低毒性，是当今癌症用药迫切需要解决的核心问题。吲唑化合物及其氮氧衍生物化学特性已经被人们所熟知，通过对吲唑衍生物的生物活性的深入研究，已报道其通过NO释放具有抗凝集和舒张血管的活性和增强环鸟苷酸水平，抗癌，抗菌，抗寄生虫等。吲唑化合物和其氮氧衍生物具有广泛的生物活性，具有吲唑母核结构的药物是抗肿瘤研究的热点之一，具有代表性的吲唑类抗肿瘤药物主要有以下4类： 

1.血管内皮生长因子(VEGFR)抑制剂 

以血管内皮生长因子抑制剂为作用机制的吲唑类抗癌药物有：1美国辉瑞公司研发的血管内皮生长因子(VEGFR)抑制剂阿西替尼(axtinib)，具有强效的选择性，通过抑制血管内皮生长因子与其细胞表面受体结合，从而实现抑制VEGF的作用。适应症包括：转移性肾细胞瘤、甲状腺癌、胰腺癌等，于2012年1月经FDA批准上市。2英国葛兰素史克公司研发的帕唑帕尼，对肉瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌都有明显的抑制作用；3美国雅培公司和基因泰克公司共同开发的多靶点药物ABT869(linifanib)，能抑制VEGFR及PDGFR激酶，能有效阻断VEGF刺激的内皮细胞增殖。 

2.拓扑酶Ⅰ(Topo I)和拓扑酶II(Topo II)的抑制剂 

目前在治疗人类疾病的过程中，拓扑酶可作为某些抗生素和抗肿瘤药作用的重要靶点，这些药物可以改变拓扑酶的催化功能，可导致致细胞凋亡。拓扑酶抑制剂按其作用的底物不同可分为:TopoⅠ抑制剂和TopoⅡ抑制剂，代表性的吲唑衍生物结构式如下： 

3.细胞膜表面上皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的抑制剂 

与肿瘤相关的酪氨酸激酶主要有位于细胞膜的受体酪氨酸激酶和位于胞浆的非受体酪氨酸激酶，酪氨酸激酶的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，蛋白酪氨酸激酶激活的主要下游信号途径是Ras/MAPK和PI3K/AKT信号途径，促进细胞增殖、转化，抵抗细胞凋亡，对肿瘤的发生、发展、转移、血管生成、药物的敏感性等相关。代表性吲唑衍生物如：BMS-599626，其结构式如下： 

4.微管蛋白抑制 

微管是细胞骨架的主要组成部分，具有聚合和解聚的动力学特性。在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导及物质输送等过程中发挥着重要作用。由于微管在细胞分化中具有极其重要的作用，现已成为抗肿瘤药物研究的重要靶点之一。作用于微管系统的微管蛋白抑制剂也已成为一类有效的抗肿瘤药物。以作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂的为代表的吲唑衍生物结构如下： 

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的吲唑类化合物，具有用于治疗增生性疾病如癌症和尤其是因VEGFR激酶调节异常所介导的疾病的临床应用。此外，本发明的化合物具有较优异的抗肿瘤效能。 

本发明提供一种具有通式[Ⅰ]结构的氮-(4-(芳巯基)-1氢-吲唑-3-基)-1-(芳杂环取代)甲基亚胺类化合物及其药学上可接受的盐： 

其中：R¹选自于含有1、2或3个取代基的单环苯芳烃结构；所述的单环苯芳烃结构上的取代基是C1～C4的烷基、甲氧基、硝基、甲酯基、甲酰胺基、二甲胺基、三氟甲基、或甲磺酰基。优选的取代基为C1～C4的烷基、甲氧基、或甲酰胺基。 

R²选自于芳香杂环结构；所述的芳香杂环结构为呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哌嗪、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、或咔唑；优选的芳香杂环结构为噻吩、吡啶、吡唑、嘧啶或咪唑。 

本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。特别的是，这些癌症选自：乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌、和睾丸癌。更特别的是，这些癌症选自：乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌。