[发明专利]锌指蛋白A20在治疗脂肪肝和Ⅱ型糖尿病中的功能和应用

说明书

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种锌指蛋白A20在治疗脂肪肝、Ⅱ型糖尿病中的功能和应用，以及A20作为靶基因在制备预防、缓解和/或治疗脂肪肝和Ⅱ型糖尿病疾病的药物中应用。

背景技术

脂肪肝和糖尿病是一种严重危害人类健康的慢性代谢性疾病，是代谢性疾病，也是一种慢性、低度的炎症性疾病。其患病人数正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改变以及诊断技术的进步而迅速增加。2002年在全国营养调查中发现：我国18岁及18岁以上居民糖尿病患病率为2.6%，而在1996年糖尿病抽样调查时显示为：我国20～75岁人群糖尿病患病率为3.21%，2010年，我国糖尿病患病率已经超过10%。WHO 1997年报告称，当时全世界约有1.35亿糖尿病病人，预测到2025年时此数据将上升到3亿，甚至更多。糖尿病病人长时间的血糖控制不理想可引起多系统持续损害，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。全社会在糖尿病的研究上投入了巨大的人力和财力，关于糖尿病及其并发症的病因、发病机制尚未完全阐明，预防和治疗都有待于完善。

世界卫生组织按糖尿病病因和发病机制将其大致分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。Ⅱ型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病，约占糖尿病总人数的90%以上。随着糖尿病患病率的迅速增长，肝胆疾病已经变得非常普遍，对临床医生是一个很大的挑战。肝脏是物质代谢的中枢，它具有许多重要的生理功能，如葡萄糖的合成和分解，脂质合成和分解，胆汁合成和分泌等。肝脏是人体生化工厂，脂质由肝脏合成和输出。随着糖尿病病程的延长，发生肝脏病变的危险性及其病变程度也随之增加。高血糖可引起肝脏组织学和功能上的变化，并可促进胆管紊乱，持久性高血糖状态能导致肝功能衰退。另一方面，肝功能异常可导致葡萄糖代谢紊乱和加剧糖尿病。

A20，又称肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（tumor necrosis factor, alpha-induced protein 3, TNFAIP3）基因是肿瘤坏死因子（TNF-α）诱导下的即早反应基因，其表达产物属于胞浆内的一种锌指类瞬时调控蛋白，可以终止NF-κB信号通路（1），NF-κB信号通路介导几乎所有的传染病（2）。研究发现，A20可抑制不同细胞因子（TNF-α、IL-1、NF-κB等）及基因活化引起的细胞凋亡、过度的炎症反应、免疫排斥等。在成纤维细胞、B淋巴细胞及内皮细胞中均发现A20蛋白可抑制TNF诱导的细胞毒作用（3）。最近研究发现去泛素化酶活性的A20 knock in小鼠和正常小鼠无显著区别，无炎症反应，有正常比例的B细胞、T细胞、树突细胞和骨髓细胞，表明去泛素化酶活性的A20对NF-κB信号通路无直接相关性（4）。在中国的淋巴瘤患者中，有共同的特征：缺乏A20表达，粘膜相关的淋巴组织淋巴瘤异位基因1（MALT1）表达紊乱，T细胞活性减弱（5）；A20可通过阻断转化生长因子β激活激酶1依赖的信号通路，从而促进心脏功能，抑制心脏肥大、炎症、凋亡及纤维化（6）。

参考文献：

1. Pelzer C, Cabalzar K, Wolf A, Gonzalez M, Lenz G, et al. (2013) The protease activity of the paracaspase MALT1 is controlled by monoubiquitination. Nat Immunol 14: 337–345. doi: 10.1038/ni.2540.

2. Aggarwal BB. (2003) Signalling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nat Rev Immunol 3: 745–756. doi: 10.1038/nri1184.

3. Zhao XH, Zhu XD, Huang PT(2005).Artificial transcription factors as tools for gene expression manipulation. Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao. 21(3):341-7.

4. Arnab De, Teruki Dainichi, Chozha Vendan Rathinam, Sankar Ghosh. The deubiquitinase activity of A20 is dispensable for NF-κB signaling. EMBO Rep. 2014 May 30.