[发明专利]TNF受体相关因子1（TRAF1）在治疗脂肪肝和Ⅱ型糖尿病中的功能和应用

说明书

 

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种TNF受体相关因子1（TRAF1）作为药物靶标在筛选治疗脂肪肝和/或Ⅱ型糖尿病疾病的药物中应用，以及TRAF1的抑制剂在制备和/或筛选预防、缓解和/或治疗脂肪肝和/或Ⅱ型糖尿病疾病的药物中应用。

背景技术

糖尿病是一种严重危害人类健康的慢性代谢性疾病。在过去的二三十年里，糖尿病患者数量已经翻倍，对全球人类的健康是一个极为严重的威胁。在2010年，世界范围内2.85亿人口患有糖尿病，其中90%的患者为Ⅱ型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），预计到2030年患者的数量将增加到4.39亿，这意味着在全球20-79岁成年人中将会有7.7%是糖尿病患者。当前儿童，青少年及青年人群中Ⅱ型糖尿病及Ⅱ型糖尿病前期发病率剧增，这也意味着在未来的糖尿病的发病人群将扩大，防治难度将会大增。糖尿病的早期诊断，防治糖尿病慢性并发症对减轻患者负担尤为重要。

糖尿病疾病本身，同时加上它可怕的且不易逆转的并发症对患者的生活质量和生命健康影响极大，也是当前临床与研究界的重要难题。Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型）和Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型）患者继发性并发症的风险，是与糖尿病的病程持续时间和血糖的控制程度密切相关。胰岛素（insulin）是由胰腺β-细胞分泌，由A、B两条多肽组成，分子量为56KDa的酸性蛋白质，是体内唯一的降低血糖的激素，也是迄今为止作用最强的降血糖药物。胰岛素主要作用于肝脏、肌肉及脂肪等组织，对机体代谢（糖、脂肪和蛋白质三大营养物质的代谢和贮存）和细胞生长起着调控作用。在Ⅱ型糖尿病中，由于胰岛素作用缺陷，导致糖、脂肪和蛋白质代谢异常，随病程延长，可致眼、肾、神经、心脏和血管等多系统进行性损害，引起功能衰竭，使患者的生活质量降低，寿命缩短，病死率增高。在我国，Ⅱ型糖尿病的发病日趋低龄化，给社会和经济发展带来沉重的负担，严重危害人民的生命健康。

糖尿病慢性并发症是导致糖尿病患者致死致残的主要原因，不仅累及心脑血管、肾脏、视网膜、神经等重要脏器和组织，肝脏也是其重要的靶器官之一。肝脏是糖代谢最主要的器官之一，是物质代谢的中枢，它具有许多重要的生理功能，如葡萄糖的合成和分解，脂质合成和分解，胆汁合成和分泌等。肝脏是人体生化工厂，脂质由肝脏合成和输出。随着糖尿病病程的延长，发生肝脏病变的危险性及其病变程度也随之增加。

肿瘤坏死因子（TNF）受体相关因子家族（TNF receptor-associated factor，TRAF）是一类结构相似的衔接蛋白，作为细胞内信号分子在TNFR超家族、Toll样/白介素1受体（Toll/IL-1 receptor，TIR）超家族和RIG样受体（RLR）家族上游信号传导中发挥重要作用。目前哺乳动物中TRAF家族共有7个成员，分别为TRAF1-7。TRAF包含一个大约230氨基酸长的C末端特征性TRAF结构域，介导TRAF蛋白形成同源或异源二聚体或结合其他衔接分子及信号传导分子。该结构域可分为高度保守的近C端（TRAF-C）和差异较大的近N端（TRAF-N）两个亚结构域，这种差异决定TRAF在特定环境和细胞类型下结合不同的受体或信号活化物。除TRAF1以外，TRAF2-7还包含一个高度保守的N末端指环结构域（RING finger domain）。TRAF具有调控宿主防御、炎症和自身免疫等重要生物学功能，并在细胞分化、增殖、凋亡发挥重要作用。TRAF1最早通过酵母双杂交筛选作为TNFR2的信号传导分子被发现。尽管其他TRAF家族成员在不同组织细胞中广泛分布，TRAF1的mRNA仅能在脾、肺、睾丸等少数组织中检测到。但是研究表明，多种刺激如白介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、CD40配体和EB病毒感染均可显著诱导TRAF1表达。已有研究表明TRAF1是可溶性肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导物的主要靶基因（TNF Receptor-Associated Factor 1 is a Major Target of Soluble TWEAK. Carmona Arana JA et al. Front Immunol. 2014 Feb 18;5:63.）；TRAF1可通过激活ASK1信号通路，从而在脑卒中疾病中发挥着重要的作用（Yan-Yun Lu, et al. TRAF1 is a critical regulator of cerebral ischemia-reperfusion injury and neuronal death. Nature communication(2013), 4:2852）。

发明内容