[发明专利]半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物及制备方法与医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一类截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些衍生物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗菌和抗耐药菌药物中的应用。

背景技术

随着长期而广泛地使用抗细菌感染类药物，全世界临床一线使用的所有抗生素及其类似物都出现了耐药菌和多药耐药菌现象，使得耐药细菌感染性疾病有逐年增加的趋势，这已成为美国和欧盟第三大致死原因。美国感染性疾病协会发布的报告认为，在未来20年乃至50年，世界上至少应开发出10多种全新作用机制的抗生素，以应对临床一线治疗耐药菌感染疾病药物面临枯竭的危险形势。

截短侧耳素(Pleuromutilin，化合物1) 是一种天然的二萜烯类广谱抗生素，它的衍生物有较强抗菌作用，几乎对所有革兰氏阳性菌（除粪肠球菌以外）和部分革兰氏阴性菌均有很好的活性，尤其对凶险的致死率很高的医院相关性性耐药的MRSA（HA-MRSA）、社区相关性耐药的MRSA（CA-MRSA）和肺炎链球菌PRSP有很高活性；对厌氧性的革兰氏阳性菌如梭状芽孢杆菌（含艰难梭菌）、丙酸杆菌（含疮疱丙酸杆菌）和消化链球菌以及一些革兰氏阴性菌如嗜血性流感菌，卡特莫拉菌，奈瑟菌（除了肠杆菌属外）及类杆菌属的普雷沃菌，卟啉单胞菌等均具有较好活性，也对非典型细菌包括衣原体，霉浆菌及军团菌以及分枝杆菌属的结核分枝杆菌有高度活性。 这些抗菌活性显示了它有较宽广的抗菌谱，涵盖了临床上最常见的感染性菌种。

化合物1 (Pleuromutilin)    化合物2 (Tiamulin)

1974年Sandoz研究所半合成了高活性的动物专用抗生素泰妙菌素(化合物2,Tiamulin)，水溶性和抑菌效果均较截短侧耳素有较大提高，对志贺菌、克雷伯菌以及大肠埃希菌显示较强活性，并被推荐为控制猪支原体感染首选药物（Hunt E. Drugs Fut, 2000, 25(11): 1163-1168）。

1984年Sandoz公司的Berner H利用Pleuromutilin为原料合成出沃尼妙林(化合物3)， Norvatis公司将其做成预混剂，商品名Econor，用于猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染，为第一个在欧洲获得批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药（Yoshimi H.; Hironori K.; Tomoyuki T. et al. Bioorganic & edicinal Chemistry Letters, 2009, 19：175–179）。

化合物3 (Valnemulin)          化合物4 (Retapamulin)

葛兰素公司以截短侧耳素为原料开发出了第一个人用截短侧耳素类抗生素瑞他帕林(化合物4, Retapamulin)，用于治疗金葡萄球菌或化脓性链球菌引起的脓疱疮（Ronald N.Jones, Thomas R.Fritsche, Helio S.Sader, et al. Antimicro-bial Agents and Chemotherapy, 2006: 2583-2586），于2008年在美国成功上市，商品名为Altargo。

截短侧耳素的作用靶点为细菌50S核糖体亚基，通过抑制氨肽基转移酶的活性而使细菌蛋白质合成受阻（Long K S. Hansen L H, Jakobsen L, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2006, 50(4): 1458-1462）。截短侧耳素及其衍生物因作用机制不同，可与作用于核糖体的红霉素发挥协同作用（Poulsen S M, Karlsson M, Johansson L B, et al. Mol Microbiol. 2001,41(5): 1091-1099）。

参考最新研究进展，研究设计新型半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物，以及这类具有药用价值的新型截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐与合成方法及医药用途，目前未见对此类化合物的任何报道。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的不足，提供一种具有抗耐药菌活性的新型半胱氨酸酰胺类截短侧耳素衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。药理实验结果表明，本发明的截短侧耳素衍生物具有更优良的抗菌和抗耐药菌活性。