[发明专利]一种法可林的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及法可林合成的方法，确切的说是一种涉及5,12-二氢-5,7,12,14-四氮戊省磺化及磺化物钠盐制备的方法。

背景技术

法可林，化学名称：5,12-二氢-5,7,12,14-四氮戊省-2，9-二磺酸钠，用于初发期老年性白内障，对外伤性白内障、先天性白内障以及继发性白内障亦有一定疗效。法可林分子式为：

                                                                 。

日本专利特开昭49-109399中使用的方法是：用2，5-二甲氧基-1，4-苯醌和1,2-二氨基苯磺酸钠加入水和冰醋酸的混合液中，在70℃下搅拌反应1小时，在室温下冷却至晶体析出生成5，12-二氢-5，7，12，14-四氮戊省2，9-二磺酸钠，此种合成方法的特点是路线短，但原料极其昂贵；副产物极多，分离复杂，不适于工业化生产。

德国专利GB988331中用：20%及60%发烟硫酸或氯磺酸对5，12-二氢-5，7，12，14-四氮戊省进行磺化，生成5，12-二氢-5，7，12，14-四氮戊省2，9-二磺酸，该方法成本低，工艺简单，但使用60%高浓度的发烟硫酸或氯磺酸，危险大，还不利于环保。

程铁明等在北京医学院学报1980,12(4)中叙述了法可林中间体的制备方法，第一步是将邻苯二胺盐酸盐加入三氯化铁溶液反应生成2,3-二氨基吩嗪，水洗后干燥。第二步合成是邻苯二胺加入第一步产物2,3-二氨基吩嗪，在苯甲醇溶液中回流生成法可林中间体5，12-二氢-5，7，12，14-四氮戊省，接下来还是使用氯磺酸进行磺化，同时产品最后提纯使用中性氧化铝柱层析提纯得到法可林，给产业化带来困难。

发明内容

本发明的目的就是通过使用五氧化二磷及浓硫酸对法可林中间体5，12-二氢-5，7，12，14-四氮戊省进行磺化，从而提供一种新的磺化方法。

本发明还通过使用羧基弱酸型阳离子交换树脂来提纯法可林产品，产品纯度高，容易产业化生产。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现，其特征方法包括以下步骤：

（1）将邻苯二胺溶于盐酸的水溶液中，加入FeCl₃水溶液反应12小时后用KOH或NaOH调PH为7～8得2，3-二氨基酚嗪；

（2）将步骤（1）制得的2，3-二氨基酚嗪及邻苯二胺加入苯甲醇，在少量浓硫酸的条件下回流至无NH₃气产生，冷却后过滤，经过多次洗涤得5，12-二氢-5，7，12，14-四氮戊省；

（3）将步骤（2）制得的5，12-二氢-5，7，12，14-四氮戊省在五氧化二磷及浓硫酸的条件下磺化得磺化反应液；

（4）将步骤（3）制得的磺化反应液投入冰水中水解，水解后加入计算量的消石灰，尔后加入CaCO₃，过滤除去CaSO₄及Ca₃(PO4)₂沉淀，得滤液用离子交换树脂（羧基弱酸型阳离子交换树脂）过柱，过柱液在水浴加热烘干结晶得高纯度的法可林。

本发明所述的方法具体为以下步骤。

（1）2，3-二氨基酚嗪的制备：将邻苯二胺加至水中，搅拌下滴加浓盐酸使之溶解。另将FeCl₃·6H₂O配成水溶液，于20～30℃搅拌下滴加到邻苯二胺盐酸溶液中，约1h加完，继续搅拌2h放置约12小时，过滤，滤饼用10～15℃ 0.3N盐酸多次洗涤，抽干，将滤饼溶解于沸腾蒸馏水中，用50%KOH调节PH=7～8，过滤，滤饼用水多次洗涤，抽干后于70～80℃干燥即得2，3-二氨基酚嗪。

（2）5，12-二氢-5，7，12，14-四氮戊省的制备：将2,3-二氨基酚嗪和邻苯二胺加入苯甲醇中，搅拌下加热回流2h，加入少量浓硫酸再回流36h，反应毕，放冷后过滤抽干，滤饼用95%乙醇多次洗涤。抽干后于60～70℃干燥得5，12-二氢-5，7，12，14-四氮戊省。