[发明专利]6,11-双环类的9-羟基衍生物的抗菌活性

说明书

本申请是申请日为2009年5月8日、申请号为200980126252.6、发明名称为“6,11-双环类的9-羟基衍生物的抗菌活性”的中国发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2008年5月9日提交的美国临时申请号61/051,991的权益。通过引用将以上申请的全部传授内容结合在此。

技术领域

本发明涉及具有抗菌活性的新颖的半合成大环内酯类，这些大环内酯在细菌传染的治疗和预防中是有用的。更具体的是，本发明涉及sp³C9氧化化合物、包含这类化合物的组合物、以及使用它们的方法、连同用于制造这类化合物的方法。

发明背景

大环内酯(包括红霉素)的活性谱覆盖了大多数与上下呼吸道感染有关的细菌种类。

14元环大环内酯类由于它们的总体疗效、安全性以及没有严重的副作用而为人所熟知。然而，红霉素在胃的酸性介质中会快速降解为无活性的产物，导致低的生物利用率以及胃肠道副作用。通过合成在酸性环境中更稳定的衍生物，例如罗红霉素、克拉仙霉素、以及15元环大环内酯阿奇霉素，已经实现了红霉素的药物代谢动力学的改善。然而，所有这些药物(包括16元环大环内酯)都存在一些缺陷。它们对于抗MLS_B-链球菌(MLS_B＝大环内酯类-林可酰胺类抗生素-B类链阳性菌素)都没有活性并且除阿奇霉素之外，对流感嗜血杆菌有较弱的活性。而且，近年来，肺炎链球菌对红霉素的抗药性有显著的增长(5％至大于40％)。在这些隔离群中对青霉素有有很高比例的交叉耐药性，其中在一些地区中甚至达到10％至40％的世界范围的流行扩散。

Kashimura等人已经在发表于1991年11月11日的欧洲申请559896中披露了具有一种三环碱性核结构的6-O-甲基红霉素衍生物。还有，Asaka等人已经在于1992年4月22日公开的PCT申请WO93/21200中披露了包含一种三环氨基甲酸酯结构的5-O-德糖胺基红霉内酯(5-O-desoaminylerythronolide)衍生物。

在美国专利号5,866,549和6,075,011连同PCT申请WO00/78773中已经披露了在6-O位置包含多种取代基的红霉素衍生物。此外，Ma等人已经描述了具有栓连到C-6位置上的芳基的红霉素衍生物(Ma et al.,J.Med Chem.,44,pp4137-4156(2001))。1997年3月20日公布的PCT申请WO97/10251披露了对于制备6-O-甲基3-脱克拉定糖红霉素衍生物类(6-O-methyl3-descladinose erythromycin derivative)有用的中间体。在美国专利号5,866,549和6,075,011、6,878,691、7,064,100以及2000年12月28日公布的PCT申请WO00/78773中还披露了某些6-O-取代的红霉素衍生物。

发明内容

本发明提供了一种新颖类别的sp³C-9氧化化合物，这些化合物具有优越的抗菌活性、特别是针对流感嗜血杆菌。本发明进一步提供了一种新的合成路线，该合成路线允许将sp³氧化的C-9结合在一种6,11桥接体系上。

本发明的化合物由如以下所展示的化学式(I)表示：

或其一种消旋体、对映异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、酯、以及其药物前体，其中V是选自下组，其组成为：

-R₁-，其中-R₁-是取代或未取代的-C₁-C₈亚烷基-、-C₂-C₈亚链烯基、或-C₂-C₈亚炔基，它们各自包含选自O、S或N的0、1、2、或3个杂原子；

(b)-R₁-(C＝O)-R₂-，其中R₂是独立地选自R₁；

(c)-R₁-(C＝N-E-R₃)-R₂-，其中E是不存在的、O、NH、NH(C＝O)、NH(C＝O)NH、或NHSO₂；其中R₃是独立地选自下组，其组成为：

(i)氢；