[发明专利]含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途

说明书

本申请是中国申请号为201080020305.9、发明名称为“含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途”且申请日为2010年03月09日的专利申请(PCT申请号为PCT/IB2010/000824)的分案申请。

本发明总体上涉及含有脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂的预浓缩物，及其使用方法。所述脂肪酸油混合物可含有乙酯或甘油三酯形式的ω-3脂肪酸(例如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))。此外还公开了自纳米乳化药物递送系统(self-nanoemulsifying drug delivery systems,SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(self-microemulsifying drug delivery systems,SMEDDS)和自乳化药物递送系统(self-emulsifying drug delivery systems,SEDDS)。

在此公开的预浓缩物可以例如以胶囊的形式给药于受试者用于治疗和/或调节至少一种健康问题，其包括，例如，异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育(neuronal development)、高甘油三酯血症、心力衰竭和心肌梗塞后期(post myocardial infarction，MI)。本发明还涉及一种提高水解作用、溶解性、生物利用度、吸收和/或其任一组合的方法。

对于人类，胆固醇和甘油三酯是血流中脂蛋白复合物的组成部分，并且可通过超速离心分为高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)部分。胆固醇和甘油三酯在肝脏中合成，引入VLDL中，并释放进入血浆中。高水平的总胆固醇(total-C)、LDL-C和载脂蛋白B(用于LDL-C和VLDL-C的膜复合物)引起人类动脉粥样硬化以及HDL-C及其运输复合物水平下降；载脂蛋白A也与动脉粥样硬化的发展有关。此外，人类心血管的发病率和死亡率与总胆固醇和LDL-C水平直接相关，并且与HDL-C水平负相关。另外，研究表明非HDL胆固醇是高甘油三酯血症、脉管疾病、动脉粥样硬化症以及相关病症的指征。实际上，全美胆固醇教育计划的成人治疗专门小组III(NCEP ATP III)将非-HDL胆固醇的减少指定为一种治疗目的。

ω-3脂肪酸可调节血浆脂质水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育和视觉功能。海产品油(Marine oils)，通常也指鱼油，是ω-3脂肪酸(包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))的来源之一，已发现可调节脂类代谢。植物油和微生物油也是ω-3脂肪酸的来源。ω-3脂肪酸对心血管疾病(例如高血压和高甘油三酯血症)的风险因素和对凝血因子VII磷脂复合物活性可产生有益的效果。ω-3脂肪酸还可以降低血清甘油三酯，增加血清HDL胆固醇，降低收缩期和舒张期血压和/或脉搏率，并且可降低凝血因子Ⅶ-磷脂复合物的活性。另外，ω-3脂肪酸通常可很好地耐受，而不引起严重的副作用。

已研发了若干种ω-3脂肪酸制剂。例如，ω-3脂肪酸油混合物的一种形式是从鱼油得到的长链、多不饱和的一级(primary)ω-3脂肪酸浓缩物，其含有DHA和EPA，例如以商标Lovaza^TM/销售的商品。参见，例如，美国专利5,502,077、5,656,667和5,698,594。特别地，每1000mg的Lovaza^TM胶囊含有至少90％的ω-3脂肪酸乙酯(84％EPA/DHA)、大约465mg EPA乙酯和大约375mg DHA乙酯。

另外，例如，EPA/DHA乙酯还在组合物中用于治疗性药物的递送。例如，美国专利6,284,268(Cyclosporine Therapeutics Ltd.)公开了自乳化微乳剂或乳剂预浓缩物药物组合物，其含有ω-3脂肪酸油以及水溶性差的治疗性药物(例如环孢菌素(cyclosporine))以口服给药。环孢菌素据称与ω-3脂肪酸油有加和或协同的治疗效果。‘268号专利公开，含ω-3脂肪酸油的环孢菌素制剂具有更好的溶解性和稳定性。专利WO99/29300(RTP Pharma)涉及自乳化非诺贝特制剂，其基于选自甘油三酯、甘油二酯、单酸甘油酯、游离脂肪酸和脂肪酸及它们的衍生物的疏水性成分。