[发明专利]盐酸纳美芬二水合物的制备方法

权利要求书

1.一种获得下式表示的化合物的方法：

，

其包含步骤：

(1) 将盐酸纳美芬(17-(环丙基甲基)-4,5-α-环氧-6-亚甲基吗啡烷-3,14-二醇盐酸盐)和例如水的水溶液混合，

(2) 任选加热该混合物，

(3) 任选蒸馏该混合物，

(4) 搅拌该混合物直至完成转化，和

(5) 分离形成的固体。

2.权利要求1的方法，其中将(4)中的混合物搅拌至少1小时。

3.权利要求1和2中任一项的方法，其中步骤(1)中所用的例如水的水溶液的比率范围为约0.9 ml -约4 ml水溶液/盐酸纳美芬(g)，如约1 ml -约2 ml水溶液/盐酸纳美芬(g)，更优选1.5 ml水溶液/盐酸纳美芬(g)。

4.权利要求1 - 3中任一项的方法，其中步骤(1)中所用的盐酸纳美芬为水合形式，如一水合物形式。

5.权利要求1 - 3中任一项的方法，其中步骤(1)中所用的盐酸纳美芬为溶剂化形式或水合形式和溶剂化形式的混合物。

6.权利要求1 - 5中任一项的方法，其中在步骤(2)和/或(3)中进行搅拌。

7.权利要求1 - 6中任一项的方法，其中步骤(4)中的搅拌在约 0oC -约45oC，如20oC -约40oC进行。

8.权利要求1 - 7中任一项的方法，其中步骤(5)中形成的固体的分离在约0 oC -约20oC，如约0oC -约5oC进行。

9.一种获得下式表示的化合物的方法：

，

其包含步骤：

(a) 将盐酸纳美芬(17-(环丙基甲基)-4,5-α-环氧-6-亚甲基吗啡烷-3,14-二醇盐酸盐)和例如水的水溶液混合，

(b) 加热该混合物，得到基本均相的溶液，

(c) 任选蒸馏(b)中得到的混合物，

(d) 冷却(b)或(c)中得到的溶液，接着加入盐酸纳美芬晶种，和

(e) 分离形成的固体。

10.权利要求9的方法，其中步骤(a)中所用的例如水的水溶液的量的范围为约0.9 ml - 约4 ml水溶液/盐酸纳美芬(g)，如约1 ml - 约2 ml水溶液/盐酸纳美芬(g)，或约1.5 ml水溶液/盐酸纳美芬(g)。

11.权利要求9 - 10中任一项的方法，其中进行步骤(b)中的加热以达到约50oC - 约100 oC的温度，如约50 oC - 约90 oC，或约70 oC -约85oC。

12.权利要求9 - 11中任一项的方法，其中将步骤(d)中的溶液冷却至40 - 50oC之间的温度，然后在该温度加入晶种。

13.权利要求9 - 12中任一项的方法，其中步骤(d)中加入的晶种的量为约1/2000 (w/w) 盐酸纳美芬晶种/步骤(a)中加入的盐酸纳美芬，如约1/1000 (w/w)盐酸纳美芬晶种/步骤(a)中加入的盐酸纳美芬或1/200盐酸纳美芬晶种/步骤(a)中加入的盐酸纳美芬。

14.权利要求9 - 13中任一项的方法，其中用于加晶种的纳美芬是盐酸纳美芬二水合物。

15.权利要求9 - 14中任一项的方法，其中步骤(d)中加入的晶种通过权利要求1-8的方法获得。

16.权利要求9 - 15中任一项的方法，其中将步骤(d)中得到的包含晶种的混合物进一步进行以下处理：

(d’) 用约45分钟或更长的时间，将所述混合物进一步冷却至约0-5oC温度，并且

(d’’) 然后将该混合物在约0-5oC温度保持约45分钟或更长，

之后根据权利要求9的步骤(e)分离形成的固体。

17.权利要求9 - 16中任一项的方法，其中在权利要求9的步骤(e)中，将形成的固体在约0-5oC温度分离。