[发明专利]硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法

说明书

 

技术领域    

    本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法。

背景技术    

心脑血管血栓性疾病是一种常见的疾病。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的黏附、聚集、释放反应往往容易导致血栓形成。因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥着重要作用。氯吡格雷是一种血小板抑制剂，通过可选择性地、不可逆地抑制二磷酸腺苷(ADP) 与其血小板受体结合及继发的ADP介导的GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增，从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。临床适合于治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征、预防冠脉内支架植入术后再狭窄和血栓性并发症等。

氯吡格雷通常以其硫酸盐的形式给药，呈酸性，结构如下：

。

但现有的硫酸氢氯吡格雷口服片剂在存放过程中遇湿不稳定容易降解，另外在硫酸氢氯吡格雷片中，氯吡格雷的右旋异构体会转化为左旋异构体，已知左旋异构体几乎没有抗血小板聚集的作用，而且人体耐受性也比较差。例如现有技术CN101690719A中处方产品长期稳定性试验中存放两年内左旋物含量0.22-0.45%，游离酸含量在0.02-0.20%之间，加速稳定性试验中左旋物达到0.63%，稳定性数据不太理想。在临床应用上需要稳定性更好的硫酸氢氯吡格雷口服片剂来保证患者用药的有效性和安全性。

发明内容    

本发明的目的在于提供一种稳定性良好的硫酸氢氯吡格雷片，同时一种该硫酸氢氯吡格雷片的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

硫酸氢氯吡格雷片，以重量份计，其成分为：硫酸氢氯吡格雷（以C₁₆H₁₆ClNO₂S计）25-75份、淀粉25-35份、甘露醇45-55份、羟丙基纤维素20-25份、微晶纤维素25-30份、羧甲基淀粉钠5-15份、羟丙甲纤维素5-10份、PEG6000 2-5份、胃溶性薄膜包衣材料1000份。

胃溶性薄膜包衣材料的组成为：乳糖一水合物35-45份、羟丙甲纤维素 25-30份、二氧化钛20-25份、甘油醋酸酯5-10份。

硫酸氢氯吡格雷片的制备方法，包括以下步骤：

1）粘合剂的配制  按处方量称取羟丙甲纤维素，加入35%（V/V，下同）的乙醇溶液中，制成1.5wt%的溶液备用；

2）包衣液的制备：将胃溶性薄膜包衣材料，加入到80%（V/V，下同）乙醇溶液中，搅拌溶解备用；

3）颗粒制造  将处方量的硫酸氢氯吡格雷、淀粉、甘露醇、微晶纤维素、3/4的羟丙基纤维素和2/3的羧甲基淀粉钠预热混合，然后喷入粘合剂制粒，烘干得到干颗粒；

4）整粒 将干颗粒进行整粒；

5）总混、压片向整好的干颗粒中加入1/4的羟丙基纤维素、1/3的羧甲基淀粉钠及PEG6000，混合后进行压片处理；

6）包衣  喷入包衣液进行包衣，包衣结束后进行干燥。

制备时的具体步骤如下：

1）粘合剂的配制  按处方量称取羟丙甲纤维素，加入35%的乙醇溶液中，制成1.5wt%的溶液备用；

2）包衣液的制备：将胃溶性薄膜包衣材料加入到其重量1.15倍的80%乙醇溶液中，充分搅拌使其溶解，备用；

3）颗粒制造调节风机频率28-50 HZ，调节喷枪气压在0-0.2MPa之间，打开设备进料阀将处方量的硫酸氢氯吡格雷、淀粉、甘露醇、微晶纤维素、3/4的羟丙基纤维素和2/3的羧甲基淀粉钠，进行制粒操作的预热混合；待物料温度上升到设定温度60℃时，调节供液频率8-20 HZ，喷枪气压0-0.2Mpa，启动蠕动泵喷雾，喷入粘合剂制粒，控制物料温度在40-60℃之间，将上述混合物制成颗粒；待颗粒成型时，停止供应粘合剂；对湿颗粒进行流化烘干，烘干温度应控制在60-70℃，时间为10-20分钟，干燥后的颗粒应为白色颗粒，无杂点；

4）整粒 将干颗粒用振动筛进行整粒，要求筛网目数为16目，粗细颗粒均匀；

5）总混、压片将整好的干颗粒中加入1/4的羟丙基纤维素、1/3的羧甲基淀粉钠及PEG6000，在混合机内充分混合30分钟后进行压片处理；