[发明专利]磷酸化DCBLD2Y750在诊断和治疗神经胶质瘤中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及磷酸化DCBLD2^Y750(p-DCBLD2^Y750)在诊断和治疗神经胶质瘤中的应用。

背景技术

神经胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，主要包含4种病理类型：星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和混合性胶质瘤。根据美国脑肿瘤注册中心统计，恶性胶质瘤约占原发性恶性脑瘤的70％。在恶性胶质瘤中，间变性星形细胞瘤(AA，WHO III级)和多形性胶质母细胞瘤(GBM，WHO IV级)最常见，其中GBM约占所有胶质瘤的50％。目前，神经胶质瘤的诊断主要依靠CT及MRI。一些新的MRI，如DTI、DWI、PWI、MRS、fMRI有助于提高诊断水平和判断预后。PET、SPECT有助于鉴别肿瘤复发与放射性坏死。但是最终，仍然需通过肿瘤切除术或活检术来明确神经胶质瘤的病理学诊断。也就是说：形态观察始终是对神经胶质瘤进行病理诊断和分级的基础。神经胶质瘤分级的基本原则为以下7项：瘤细胞密度；瘤细胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分；瘤细胞核的高度异形性或非典型性，出现多核和巨核；高度的核分裂活性；血管内皮细胞增生(出现肾小球样血管增生)；坏死(假栅状坏死)和Ki-67增殖指数升高。

为配合胶质瘤患者的治疗、疗效观察及判断预后，《2012版中国中枢神经系统胶质瘤诊断、治疗指南》要求我国各级医院依据实际情况，因地制宜对胶质瘤进行选择性的分子生物学标记。LGG检测IDH1基因突变和染色体1p/19q杂合性缺失对临床预后判断具有重要意义。具有向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤及60％-70％少突胶质细胞瘤对GFAP呈阳性表达。少突胶质细胞特异性核转录因子(Olig2)对鉴别少突胶质细胞瘤及星形细胞来源的胶质瘤具有一定的参考价值。Ki-67增殖指数与肿瘤的分化程度、浸润或转移及预后有密切关联，是判断肿瘤预后的重要参考指标之一。神经元特异核蛋白(NeuN)对判断肿瘤中的神经元成份具有重要意义，主要用于胶质神经元肿瘤及神经细胞瘤的诊断及鉴别诊断。此外，根据信号转导通路相关的分子生物学标记，又能将髓母细胞瘤分成若干种分子亚型，如Wnt型、Shh型和非Wnt/Shh型。这种分类对于临床制定更优化的治疗方案及准确判断预后有重要意义，但还有待于大样本量临床病理的进一步验证。

目前，神经胶质瘤的治疗以手术切除为主，并结合放疗和化疗等。替莫唑胺(TMZ)同步放疗联合辅助化疗已成为新诊断GBM的标准治疗方案。如何预知恶性胶质瘤对化疗药物的反应性，降低化疗抗性是化疗的治疗焦点。内源性O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)甲基化水平及染色体1p/19q杂合性缺失可分别用于预测GBM和少突胶质细胞瘤的化疗反应及预后。不同类型的神经胶质瘤对放射治疗的敏感性亦有所不同，一般认为分化差的肿瘤较分化好的为高。以髓母细胞瘤对放疗最为敏感，其次为室管膜母细胞瘤，多形性胶质母细胞瘤仅中度敏感，星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、松果体细胞瘤等更差些。对髓母细胞瘤及室管膜瘤，因易随脑脊液播散，应包括全椎管照射。

因此，唯有肿瘤分子病理学和遗传学方面的不断进展才能为神经胶质瘤的诊断提供更详尽的信息，为临床肿瘤的分级和治疗方式的选择做出指导作用，并对患者的预后做出更为精准的评估。但在我国，特别是一些中小医院由于缺乏熟练的神经病理医师，手术后病理诊断不够精确，部分地区还没有采用WHO分类，使患者手术后的后续治疗缺乏可靠的病理学依据。这对患者的综合治疗和疗效的提高是非常不利的，同时也使其临床疗效评估更加困难。而在另一方面，高度异质性的神经胶质瘤势必需要大量新的神经胶质瘤分子标记的不断发掘，才能对神经胶质瘤的治疗实现个体化综合策略、优化和规范治疗方案，以期达到最大治疗效益，尽可能地延长患者无进展生存期，提高生存质量。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的神经胶质瘤的分子标记，用于诊断和治疗神经胶质瘤。

为了解决上述技术问题，本发明提供了p-DCBLD2^Y750在制备神经胶质瘤的恶性程度的诊断试剂中的应用。

本发明还提供了p-DCBLD2^Y750在制备神经胶质瘤患者的生存期预测试剂中的应用。

本发明还提供了p-DCBLD2^Y750在制备神经胶质瘤的治疗药物中的应用。

本发明还提供了p-EGFR^Y1172和p-DCBLD2^Y750在制备神经胶质瘤患者的生存期预测试剂中的应用。