[发明专利]咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Ser-OBzl，其合成，活性和应用

说明书

发明领域

本发明涉及3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Ser-OBzl，涉及它们的制备方法，进一步涉及它们对SD大鼠的抗血栓活性，因而本发明涉及它们作为抗血栓药物的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

血栓性疾病是一种严重威胁人类健康的心脑血管疾病，每年均会有3‰的人发生不同程度的血栓性疾病，其发病率及致死率均较高。

目前临床上治疗血栓性疾病的药物主要分为抗血小板药物、溶栓药物及抗凝血药物三类。从防治角度来看，抗栓药物更能针对疾病本身，减轻临床治疗压力，从而得到广泛应用。但由于传统的抗血栓药物的安全性及依从性都有待优化，研究疗效更高且毒副作用更低的新型药物已成为抗栓药物研究的热点。从天然产物中发现咪唑并吡啶类衍生物具有广泛的生物学活性，以此作为先导结构对其进行结构优化，以期得到疗效更好安全性更高的抗栓药物。

发明人曾经公开下式代表的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基)在1μmol/kg剂量下显示良好的抗肿瘤活性。通过进一步研究发明人认识到，将Met-Ser-OBzl代替3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl中的AA-OBzl，可以使抗肿瘤活性化合物转变为抗血栓活性化合物。根据这些认识，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Ser-OBzl。

本发明的第二个内容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Ser-OBzl的合成方法，该方法包括：

(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；

(2)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(3)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸；

(5)Boc-Met-OH与丝氨酸苄酯偶联得到Boc-Met-Ser-OBzl；

(6)Boc-Met-Ser-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到H-Met-Ser-OBzl；

(7)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸与L-Met-Ser-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Ser-OBzl。

本发明的第三个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Ser-OBzl对SD大鼠的抗血栓作用。

本发明的第四个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Ser-OBzl在制备抗血栓药物中的应用。

附图说明

图1.3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Ser-OBzl的合成路线.i)HCHO，H₂O，H₂SO₄，65℃；ii)MeOH，SOCl₂，0℃；iii)DMF，三乙胺，KMnO₄；iv)NaOH，H₂O，0℃；v)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，四氢呋喃(THF)；vi)4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，0℃；vii)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，DMF。

具体实施方式

为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。

实施例1化合物6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(1)的制备