[发明专利]一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物及其药物用途

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，提供一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物及其药物用途。 

背景技术

神经病理性疼痛是一种“损害或疾病累及躯体感觉系统后直接导致的疼痛”。流行病学调查表明有7％～8％的人一生中经历过神经病理性疼痛的困扰(Pain,2008,136:380-387)。是一种难治且对人类有巨大危害的疾病(Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America 2013,24,507-520)，神经病理性疼痛是一个持续的过程，病情可能反复出现，需要长期治疗。加巴喷丁(gabapentin)及其类似物普瑞巴林(pregebalin)是常用的口服神经病理性疼痛药物，但是嗜睡、镇静等不良反应较多(Clin Ther.,2007,29:26-48)。目前临床缺乏满意的安全有效的神经病理性疼痛药(Pain,2013,154:213-220),nNOS-PSD-95解偶联是近年发现的神经病理性疼痛药物靶点(Brit.J.Pharmacol.2009,158:494-506)。nNOS-PSD-95解偶联剂4-(2-羟基-3,5-二氯苄胺基)-2-羟基苯甲酸(ZL006)能够特异性的抑制nNOS-PSD-95的偶联，对NMDAR、nNOS的生理功能没有影响，不影响其他类型的蛋白-蛋白相互作用，避免了直接干预NMDAR、nNOS可能引起的学习记忆障碍、行为异常等副作用，具有更好的安全性(NatureMedicine,2010,16:1439-1443)。由于ZL006具有较大的亲水性，中枢神经系统分布不理想，口服无效。神经病理性疼痛是由许多不同性质的损伤引起的共同结果(European Neuropsychopharmacology,2012,22:81-91)，多靶点药物可能更安全有效(药学学报，2004,14:2537-2541)。研究显示：平衡干预NMDAR和GABAR能够产生更好的镇痛作用(Physiology&Behavior,2014,126:8-14)，nNOS-PSD-95解耦联处于NMDAR通路的下游，具有更好的安全性。我们将ZL006为代表的nNOS-PSD-95解偶联剂和加巴喷丁、普瑞巴林设计为孪药，获得更安全有效的神经病理性疼痛治疗药物。 

发明内容

解决的技术问题：一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物及其药物用途，为nNOS-PSD-95解耦联剂与加巴喷丁、普瑞巴林设计为孪药，具有比nNOS-PSD-95解耦联剂、加巴喷丁、普瑞巴林单靶点药物更好的神经病理性疼痛镇痛作用。可用于制备治疗神经病理性疼痛的药物。 

技术方案：一类N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物，结构符合通式(I) 

其中R₁为-Cl或-Br；R₂为-H、-COCH₃、-CH₂CH(CH₃)₂或形成环状态结构的-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-。 

优选1为：1-{[2-羟基-4-(2-羟基-3,5-二氯苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基}-环己基乙酸。 

优选2为：1-{[2-羟基-4-(2-羟基-3-氯-5-溴苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基}-环己基乙酸。 

优选3为：3-[2-羟基-4-(2-羟基-3,5-二氯苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基-5-甲基己酸。 

优选4为：3-[2-羟基-4-(2-羟基-3,5-二氯苯甲基)氨基苯甲酰]胺甲基-5-甲基己酸。 

上述N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗慢性病理性疼痛药物中的应用。 

治疗慢性病理性疼痛药物，有效成分为任一上述N-苄基取代的氨基水杨酸与4-氨基丁酸的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。 

有益效果：该类药物为nNOS-PSD-95解偶联剂和加巴喷丁、普瑞巴林的多靶点孪药，具有比nNOS-PSD-95解耦联剂、加巴喷丁、普瑞巴林单靶点药物更好的神经病理性疼痛镇痛作用。可用于制备治疗神经病理性疼痛疾病的药物。 

附图说明