[发明专利]降低注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠水分的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种降低注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠水分的方法。

背景技术

哌拉西林/他唑巴坦为哌拉西林钠与β-内酰胺酶抑制剂他佐巴坦钠组成的复方广谱抗生素。哌拉西林为半合成的广谱青霉素，属酰脲类青霉素。其抗菌作用机制与青霉素相似，通过与细菌主要青霉素结合蛋白(PBPs)结合，干扰细菌细胞壁的合成而起抗菌作用。其特点是广谱，但不耐青霉素酶。他唑巴坦又名三氮甲基青霉烷砜，是一种青霉素酸砜，为β-内酰胺酶的抑制剂。它自身几乎没有抗菌活性，但具有强效广谱抑酶作用。其抑酶作用机制是它能与β-内酰胺酶结合，发挥竞争性抑制作用，可暂时性抑制β-内酰胺酶，从而保护酶的作用底物β-内酰胺类抗生素不被酶水解灭活。他唑巴坦对青霉素酶和氧亚胺头孢菌素酶的抑制活性与克拉维酸相似，而对头孢菌素酶的抑制活性强于克拉维酸和舒巴坦。本药抗菌谱包括:1.大肠埃希菌、枸橼酸菌属、克雷白杆菌属、肠杆菌属、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、雷氏普罗维登斯菌、斯氏普罗维登斯菌、毗邻单胞菌类志贺菌、摩氏摩根菌、沙雷菌属、沙门菌属、志贺菌属、假单胞菌属、淋病奈瑟菌、脑膜炎球菌等革兰阴性菌；2.链球菌属、肠球菌、金黄色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固阴性葡萄球菌、棒状杆菌属、单核细胞增多性李斯德菌、奴卡菌属等革兰阳性菌；3.类杆菌属、类杆菌属脆弱杆菌族、消化链球菌属、梭杆菌属、真细菌族、梭状芽胞杆菌属、费氏球菌属及放线菌属等厌氧菌。研究显示，对于多B一内酰胺或B内酰胺酶抑制剂，A类酶产生OHIO-I及其突变类型，TEM-30，TME-31的大肠杆菌对复方制剂很敏感，其敏感性较克拉维酸及舒巴坦高10～25倍。此外，研究表明，对以质粒介导和染色体介导的B一内酰胺类药物酶均有灭活作用。本品单独应用时抗菌活性很弱，而与哌拉西林组成的复方制剂比哌拉西林具有更广的抗菌谱和更强的抗菌活性。发明专利CN102018713B公开了一种哌拉西林／他唑巴坦药物组合物，该组合物中哌拉西林酸钠与他唑巴坦酸钠的重量比分别为8：1、4：1和2：1，采用离子交换树脂的方法将哌拉西林酸、他唑巴坦酸中的HT与Na+交换，得到哌拉西林酸钠和他唑巴坦酸钠药物组合物，该组合物中无二氧化碳的残留，制备成制剂后，得到药物哌拉西林酸钠与他唑巴坦酸钠组合物，但该药物存在着二氧化碳在水中始终会有残留，因此，制剂的稳定性和不溶性微粒始终是无法解决的，影响注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠产品稳定性的主要因素是药品中的水分，因此需要研发：1．控制冻干药液的浓度，合适药液浓度使得灌装药液的液面高度适宜，在冻干过程中水分容易抽出，这样在不增加冻干时间的情况下，使得产品的水分降低；2.冻干升化过程中真空值控制太低，使得最终产品水分偏高，控制冻干升华过程中的真空值；3.冻干干燥判别参数设置不恰当，使得最终产品水分偏高，设置合理的冻干干燥判别参数。

发明内容

针对以上问题，本发明的目的在于提供一种降低注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠水分的方法，是采用控制冻干药液的浓度，使得灌装药液的液面高度适宜，在冻干过程中水分容易抽出，这样在不增加冻干时间的情况下，使得产品的水分降低。

本发明的技术方案是通过以下方式实现的：降低注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠水分的方法，其特征在于：包括以下步骤：

1）、取哌拉西林酸钠与他唑巴坦酸钠的重量比为8：1；

2）、取离子交换树脂与水的重量比为1：50，与派拉西林酸、他唑巴坦酸钠共同或单独混合，搅拌，过滤，滤液按照药剂学常规要求制备成水针剂、输液剂、粉针剂或冻干粉针剂。

所述的冻干粉针剂是控制冻干药液的浓度，控制在10-20%，灌装药液的液面高度低于液面10mm，使得在冻干过程中水分容易抽出。

本发明，控制了冻干药液的浓度，这样在不增加冻干时间的情况下，使得产品的水分降低在2.0%以内，进一步提高了药品的稳定性，保证了有效期内药品的质量。且各项指标符合国家药典2010年版的规定。

具体实施方式

降低注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠水分的方法，包括以下步骤：

1、取哌拉西林酸钠与他唑巴坦酸钠的重量比为8：1；

2、取离子交换树脂与水的重量比为1：50，与派拉西林酸、他唑巴坦酸钠共同或单独混合，搅拌，过滤，滤液按照药剂学常规要求制备成水针剂、输液剂、粉针剂或冻干粉针剂。所述的冻干粉针剂是控制冻干药液的浓度，控制在10-20%，灌装药液的液面高度低于液面10mm，使得在冻干过程中水分容易抽出。

本发明，冻干升化过程中真空值控制太低，使得最终产品水分偏高，控制冻干升华过程中的真空值；冻干干燥判别参数设置不恰当，使得最终产品水分偏高，设置合理的冻干干燥判别参数。