[发明专利]卡贝缩宫素和制法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种缩宫素类似物，特别是涉及一种卡贝缩宫素，更特别地涉及一种具有优良制药性能的卡贝缩宫素原料药。本发明卡贝缩宫素其可用于选择性硬膜外或腰麻下剖腹产术后，以预防子宫收缩乏力和产后出血。本发明还涉及卡贝缩宫素的制备方法。进一步地，本发明还涉及使用卡贝缩宫素为原料药的制备得到的药物组合物特别是注射液。

背景技术

卡贝缩宫素(Carbetocin)，分子式C45H69N11O12S，分子量988.16，CAS登记号37025-55-1，化学名称：去氨-2-氧-甲基酪氨酸-1-κ缩宫素，其化学结构式：

卡贝缩宫素是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物。硬膜外或腰麻下剖腹产术后可以立即单剂量静脉给药，以预防子宫张力不足和产后出血。

卡贝缩宫素的临床和药理特性与天然产生的催产素类似。像催产素一样，卡贝缩宫素与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量很低，在妊娠期间增加，分娩时达高峰。因此卡贝缩宫素对非妊娠的子宫没有作用，但是对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。

不论是静脉注射还是肌肉注射卡贝缩宫素后，子宫迅速收缩，可在2分钟内达到一个明确强度。单剂量静脉注射卡贝缩宫素对子宫的活性作用可持续大约1个小时，因此足以预防刚生产后的产后出血。产后给予卡贝缩宫素后，在收缩的频率与幅度方面都比催产素要长，并且对有出血倾向、需额外使用缩宫素者，卡贝缩宫素耐受性好，与缩宫素一样有效甚至更有效。

目前临床常用的促进子宫缩收药物麦角新碱，会导致恶心、呕吐、高血压和冠脉痉挛等。卡贝缩宫素是一种长效的类催产素药物。与麦角新碱相比，使用卡贝缩宫素在预防阴道分娩妇女的产后出血方面同样有效，并且恶心、呕吐、高血压的发生比例显著降低。因此卡贝缩宫素在临床上有很好的应用前景，具有很高的开发价值。

产后出血是全球孕妇患病和死亡的最主要原因，每年导致125000名孕妇死亡及2000万名妇女患病，也是目前中国孕产妇死亡的首位原因，其发病率占分娩总数的2％～3％(徐玲等，《实用医学杂志》，2007年第23卷第18期，2940～2941)。近年来随着剖宫产率上升，手术并发症越来越被重视，剖宫产术产后出血率高达19.8％(高素云等，《世界中西医结合杂志》，2009年第4卷第9期，665～666)。

引起产后出血的主要原因为宫缩乏力，占70％～80％(徐玲等，《实用医学杂志》，2007年第23卷第18期，2940～2941)。降低发病率及病死率的关键在于及早预防产后子宫收缩乏力性出血。剖宫产手术中由于宫缩乏力、子宫切口撕裂损伤宫旁血管丛、胎盘粘连或植入、凝血功能异常等导致大出血，是剖宫产手术最危险的并发症，如何有效控制术中出血量是产科医生面临的问题(于爱芳，《实用临床医药杂志》，2009年第13卷第9期，82～83)。

目前产后出血的治疗方法有：按摩子宫，子宫收缩药物的应用，如缩宫素、麦角新碱、米索、卡孕栓，以及宫腔纱条填塞法，但有时效果不佳，需给予结扎或栓塞子宫动脉或髂内动脉，甚至子宫次全切或子宫切除术(徐玲等，《实用医学杂志》，2007年第23卷第18期，2940～2941)。缩宫素又名催产素，是最古老、临床使用最广泛的促宫缩剂，但其半衰期仅4～10min，体内作用时间短，需持续静滴或多次重复给药。当体内缩宫素受体位点饱和后，增加药量不再产生促宫缩作用，收缩子宫下段作用不明显，大量使用可致水中毒(于爱芳，《实用临床医药杂志》，2009年第13卷第9期，82～83)，部分患者对缩宫素不敏感，效果较差。

子宫肌瘤是女性生殖器官肿瘤中最常见的良性肿瘤，全子宫切除是传统的手术方式。腹腔镜技术是近年发展的微创治疗手段，可为女性保留子宫，但由于子宫的血流丰富，出血多仍是限制其应用的关键，甚至导致中转开腹。常用的促进子宫平滑肌收缩的方法是在子宫肌层注射催产素，有时术中需补充静脉滴注催产素，但收效甚微(沈怡等，《中国妇幼保健》，2010年第25卷，414～416)。