[发明专利]一种含硫脲基噻吩类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及含硫脲基噻吩类化合物及其作为固醇调节元件结合蛋白(SREBP)小分子调节剂的应用。

背景技术

近十年我国城乡居民高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常等慢性非传染性疾病患病率迅速上升。截止2012年，中国肥胖人数已达1.2亿左右，约占总人口的10％。肥胖是代谢综合征最直接也是最危险的因素，正常人群的体重指数(BMI)应该保持在20-23之间。研究显示，当人BMI超过24时，患高血压的危险是正常人群的3-4倍，患糖尿病的危险是正常人群的2-3倍；超过29时患冠心病的危险明显增加；BMI突破30时，患上述代谢综合征的风险将提高10倍。

代谢综合征的核心是胰岛素抵抗。内脏脂肪堆积是代谢综合征的重要特征，也是导致胰岛素抵抗的主要原因。目前认为内脏脂肪含量受遗传背景影响，亚裔人群具有脂肪易堆积在内脏的特点。在内脏脂肪堆积个体中，首先受累的脏器是肝脏。过多游离脂肪酸的沉积即可导致脂肪肝，并会引起肝酶水平升高，甚至发生肝脏结构的改变。而肝脏是脂肪合成的重要器官之一，其合成过程受胰岛分泌的胰岛素和胰高血糖素的反馈调控。肝脏中脂质的异位沉积是代谢综合征发病的中心环节，与脂肪肝、2型糖尿病及并发症的发生相关。在肝脏中，固醇调节元件结合蛋白(Sterol Regulatory Element Binding Protein，SREBP)是一类关键的核转录因子，可直接激活30多个参与脂肪酸、甘油三酯、胆固醇合成与摄取的基因表达，在脂代谢信号网络中起着重要的调控作用。大量研究显示，SREBP参与胰岛素信号通路的组成，同时在高脂血症、胰岛素抵抗、糖尿病及脂肪肝患者均高表达。以SREBP为药物靶点治疗肥胖已日益成为研究热点。

陈洁等在大鼠非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)研究中发现，经药物罗格列酮治疗后肝X受体(Liver X Receptor，LXR)、SREBP亚型SREBP-1c表达水平均明显下降，且早期干预优于晚期干预，并呈剂量依赖性。二甲双胍药物(Metformin)一股用于治疗由于胰岛素抵抗引起的糖尿病，在ob/ob小鼠能降低肝中SREBP-1c水平和脂质积累(P.Pettinelli，et al.Bba-Mol Basis Dis，2009，1792，1080-1086)。在大鼠肝原代细胞中，二甲双胍激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated Protein Kinase，AMPK)，导致SREBP-1c和和其下游脂肪生成的基因表达下调。宋保亮等人(J.J.Tang，et al.Cell Metab，2011，13，44-56)通过基于SRE序列的荧光素酶报告基因筛选方法，发现天然产物桦木醇通过特异性诱导SREBP裂解激活蛋白(SREBP Cleavage-Activated Protein，SCAP)和胰岛素诱导基因(Insulin induced gene，Insig)相互作用，从而将SREBP/SCAP复合体滞留在内质网上，进而减少SREBP的产生。桦木醇在体外能降低胆固醇和脂肪酸的生物合成；在体内，桦木醇能够改善食物诱导的肥胖，降低组织和血清中脂质的含量，增加胰岛素敏感性。此外，桦木醇能够显著减小动脉粥样硬化斑块面积。作为一个SREBP小分子抑制剂，桦木醇能够改善肥胖小鼠的整体脂代谢紊乱，证明了抑制SREBP调节通路可能成为新的治疗代谢疾病的策略。

发明内容

本发明的目的之一是提出一类含硫脲基噻吩类化合物，其具有如下结构式(I)：

式(I)中，R¹为烷基、环烷基、苯基、芳基、噻吩基、或吡啶基；n＝1或3。

优选地，R¹为乙基、戊基、环己基、苯基、甲基取代苯基、氟代苯基、羟基取代苯基、噻吩基、吡啶基。

本发明式(I)含硫脲基噻吩类化合物的制备方法，反应式如下：

其中，R¹为烷基、环烷基、苯基、芳基、噻吩基、或吡啶基；n＝1或3。