[发明专利]一种金包覆氧化铁星形核壳结构纳米颗粒的制备及其成像和热疗的应用

说明书

技术领域

本发明属于诊疗剂的制备领域，特别涉及一种金包覆氧化铁星形核壳结构纳米颗粒的制备及其成像和热疗的应用。

背景技术

长期以来，恶性肿瘤一直都是危害人类生命的头号杀手，其具有死亡率高、难治疗以及恶化迅速等特点。因此，肿瘤的早期诊断和治疗显得尤为重要。目前，肿瘤的检测手段各种各样，主要有：超声成像、CT成像、核医学PET成像以及核磁共振成像(MRI)。随着核磁共振技术(MR)和计算机断层扫描技术(CT)的发展，他们对病灶的扫描时间逐渐缩短，分辨率逐渐提高，检测也更加准确，这也使得MRI和CT成为近几年疾病检测的主要手段。同时，为了提高诊断的灵敏度和准确度，有必要发展多功能的成像模式。

超顺磁性四氧化三铁纳米颗粒近年来在生物医学领域有着越来越广泛的应用，特别是用作核磁共振成像(MRI)的造影剂。本课题组在前期的工作中，通过简易的水热合成法制备的四氧化三铁纳米颗粒具有很高的弛豫率，并表现出良好的T₂MR成像性能(Cai et al.，ACS Appl.Mater.Interfaces2013，5，1722-1731；专利公开号201210277624.9)。此外，我们通过修改后的水热法制备了同时含有四氧化三铁纳米颗粒和金纳颗粒的Fe3O4/Au复合纳米颗粒，该复合纳米颗粒可以成功用于MR/CT双模态成像的造影剂(Li et al.，ACS Appl.Mater.Interfaces2013，5，10357-10366；专利公开号201310072165.5)。

随着“诊疗一体化”理念的提出，我们尝试制备具有肿瘤光热治疗效应的纳米颗粒。在此过程中，我们发现在CTAB存在的情况下，金纳米颗粒会在四氧化三铁纳米颗粒表面长成星型结构，而且这种独特的结构使得该纳米颗粒在近红外区域有较强的吸收峰，从而有望将光能转化为热能，并达到杀死肿瘤细胞的目的。

为了让金包覆氧化铁星形核壳结构纳米颗粒能有效地应用到生物体内肿瘤部位的成像检测和治疗，我们依次在其表面修饰聚乙烯亚胺(polyethyleneimine，PEI)和透明质酸(hyaluronic acid，HA)。我们前期的工作已经证明HA对具有高表达CD44受体的癌细胞(如HeLa细胞)具有很好的靶向作用(Li et al.，Biomaterials2014，35，3666-3677)。因此，此策略不仅有效地提高了纳米颗粒的水溶性、稳定性和生物相容性，而且还赋予该复合纳米颗粒对特定细胞的靶向作用。我们以HeLa细胞(一种人宫颈瘤癌细胞)为模型细胞和肿瘤模型对制备的多功能纳米探针的性质进行一一评价。本研究制备的金包覆氧化铁星形核壳结构纳米颗粒具备的良好特性，如较高的R2弛豫率，良好的CT增强效果，特定癌细胞的靶向性，快速升温杀死肿瘤细胞的能力等，有望实现对不同疾病系统的准确灵敏的诊断和治疗，为“诊疗一体化”造影剂的制备提供一个良好的平台。

检索国内外文献，尚没有发现关于金包覆氧化铁星形核壳结构纳米颗粒的制备及其用于MR/CT双模态成像和光热治疗的相关报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种金包覆氧化铁星形核壳结构纳米颗粒的制备方法，该方法工艺简单，反应条件温和，易于操作，成本较低。制备的复合型星形核壳结构纳米颗粒具有良好的水溶性、胶体稳定性和特异靶向性。所用的合成原料为廉价和环境友好材料，具有产业化实施的前景。

本发明的一种金包覆氧化铁星形核壳结构纳米颗粒的制备方法，包括：

(1)称PEI溶于水中，加入AgNO₃溶液，搅拌，然后加入冰浴处理的NaBH₄水溶液，搅拌，透析，得到PEI-Ag纳米颗粒；

(2)将FeCl₂·4H₂O溶解于超纯水中，加入NH₃·H₂O并于空气气氛下搅拌，然后将混合溶液转移到高压反应釜中，并将(1)中制备的PEI-Ag水溶液也加入到高压反应釜中，搅拌混合均匀后，反应。反应结束后，自然冷却至室温，将沉淀磁分离洗涤纯化后，即得带有银种子的四氧化三铁纳米颗粒Fe₃O₄-PEI-Ag；