[发明专利]一种手性二甲基环丙甲酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工领域，尤其涉及一种二甲基环丙甲酰胺，具体来说是一种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法。

背景技术

    西司他丁是一种肾脱氢肽酶的抑制剂，可以提高亚胺培南( Imipenem) 在体内的稳定性临床实验表明，西司他丁与亚胺培南的复方制剂泰能，特别适用于治疗多重菌联合感染以及需氧菌和厌氧菌的混合感染。分子式如1所示的(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺是合成西司他丁( Cilastatin) 的关键中间体之一，(S) -2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的制备方法主要有:1) 以丙二酸二甲酯为起始原料，依次经过环丙烷化皂化水解加热脱羧酰胺化反应制成，总收率22%［有机化学， 2008，28(2):308-310］，但此法只能合成外消旋的二甲基环丙烷甲酰胺。2) 以异戊酸为主要起始原料，依次经过酯化环丙烷化水解酯化成盐拆分分步结晶胺解反应制得。此法反应路线长，虽然各步骤反应条件温和，工艺也相对简单，且对映体过量也可以达到95.6%以上，但总收率较低，仅为12%左右。［Tetrahederon: Asymmtry，1998，9 ( 22) :3 971-3 977］文献报道的拆分剂为D--苯基乙胺、L-肉碱草酸盐、L-薄荷醇、( S) -扁桃酸甲酯等，这些拆分剂虽然能够拆分二甲基环丙烷甲酸，但是收率均在20%～30%之间，产率相对较低，加上由酸合成酰氯再得到酰胺的步骤，使得酰胺的收率较低。3) 生物法合成( S) -2，2-二甲基环丙烷甲酰胺，本法利用R-酰胺酶产生菌选择性的水解外消旋二甲基环丙烷甲酰胺中的( R) -2，2-二甲基环丙烷甲酰胺。目前瑞士的Lonza公司已经成功的采用此工艺生产( S) -2，2-二甲基环丙烷甲酰胺［Adv．Synth．Catal．,2003，345( 4):425-435．］，e. e. 达95%以上 ，但选择性的酰胺酶很少，且生产的成本很高。4) 用手性金属配合物为催化剂，以不对称合成的方法合成二甲基环丙烷甲酸酯，e. e. 可以达92%以上［J．Am．Chem．Soc．,1991，113 ( 2): 726-

728］。

发明内容

针对上述现有技术中存在的缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法，所述的这种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法要解决现有技术中的制备方法收率低、成本高的技术问题。

本发明一种手性二甲基环丙甲酰胺化合物的制备方法,包括以下步骤：

（1）一个制备(S)-二甲基环丙甲酸酯的步骤，分别称取异丁烯与重氮乙酸酯，所述的异丁烯与重氮乙酸酯的摩尔比为0.8~1.2：0.8~1.2，再称取手性催化剂，所述的手性催化剂的加入量为异丁烯质量的0.5~3%，再量取卤代烷烃溶剂，卤代烷烃溶剂和所述的异丁烯的体积比为1~3：1，先将将手性催化剂加入到一个反应容器中，再加入卤代烷烃溶剂和异丁烯，最后加入重氮乙酸酯，在手性催化剂作用下，所述的异丁烯与重氮乙酸酯在卤代烷烃溶剂中进行环丙化反应，反应温度为-25~25 ℃，反应时间为2~3 h，所得反应液依次经过酸洗、碱洗、精馏得到(S)-二甲基环丙甲酸酯；

（2）一个将(S)-二甲基环丙甲酸酯催化酰胺化的步骤，分别称取(S)-二甲基环丙甲酸乙酯和催化剂，所述的催化剂和(S)-二甲基环丙甲酸乙酯的质量比为0.01~0.09：1，在催化剂作用下，(S)-二甲基环丙甲酸乙酯在氨的醇溶液中发生氨解反应，反应温度为25~120 ℃，反应时间为24~30 h，所得反应液依次经过脱溶、萃取、再脱溶得到(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺；

（3）一个将(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺提纯的步骤，用醇或者醇与酸的混合体系对(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺结晶，得到的(S)-2,2-二甲基环丙甲酰胺化学纯度>99.5 %，e.e.值>99.5 %。

进一步的，所述的重氮乙酸酯中羧基上的基团选自C1-C6烷基，或者苄基；具体的，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、或者苄基。

 进一步的，在所述步骤（1）即不对称环丙化反应中，所用的手性铜试剂为亚铜盐与手性配体形成的络合物，卤代烷烃试剂是C1~C4的一卤代或多卤代烷烃。