[发明专利]R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的合成方法。

技术背景

R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸是制备碳青霉烯类抗生素法罗培南钠的重要中间体，如在欧洲专利EP0410727中，公开了以R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸合成法罗培南钠的方法。

R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的结构式如下：

通常，合成R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的方法是：采用R-(+)-四氢呋喃-2-甲酸为原料，先用卤代试剂将R-(+)-四氢呋喃-2-甲酸制成R-(+)-四氢呋喃-2-甲酰卤，再与硫氢酸盐作用，将卤素原子取代得到R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸。

如：《R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的合成》(《应用化工》2009年第12期)中公开的方法：先用氯化亚砜将R-(+)-四氢呋喃-2-甲酸制成R-(+)-四氢呋喃-2-甲酰卤，再与硫氢化钠作用，得到R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸，其合成路线如下：

上述方法需要两步反应才能得到R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸，总收率仅仅为53.3％，而且，采用的反应试剂具有刺激性强、毒性大、易燃、污染环境等缺点，不利于大规模生产、劳动保护以及环境保护。原料中的氯化亚砜对眼睛、粘膜、皮肤和上呼吸道有强烈的刺激作用，可引起灼伤，吸入后可引起支气管痉挛、炎症和水肿而致死。原料中的硫氢化钠遇酸释放出剧毒的硫化氢气体，残余硫氢化钠排入自然水体对水生生物具有高毒性，硫氢化钠还具有自然性，存储使用过程都存在火灾隐患。

氢化黄原素是由硫氰酸铵三分子缩合而成的一种高硫含量的环状分子，常温下为固体，不溶于水，无刺激性，不释放有毒物质，其分子式为：C₂H₂N₂S₃，具有以下的结构式：

氢化黄原素曾作为黄色色素添加于油漆以及塑料制品中，最近研究发现，氢化黄原素用于磷化合物的硫代反应具有良好的效果，如：美国专利US2011137021中揭示的，在含磷寡核苷酸的磷原子硫酰化反应中，将氢化黄原素作为氧化试剂，将磷原子硫酰化，其反应通式如下：

本领域目前急需发展不使用高毒性、高危险性原料，对环境友好，且收率更高的R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸合成方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是现有方法反应步骤较多，收率低，需要使用高毒性、高危险性的原料，对环境不友好。

本发明解决上述技术问题的技术方案是提供一种R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的合成方法，包括以下步骤：将R-(+)-四氢呋喃-2-甲酸在有机溶剂中溶解，然后加入氢化黄原素和有机碱，反应得到R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸。

其中，上述R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的合成方法，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的任意一种。

其中，上述R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的合成方法，所述的氢化黄原素与R-(+)-四氢呋喃-2-甲酸的摩尔比为1～5:1。

其中，上述R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的合成方法，所述的有机碱为咪唑、吡啶或4-N,N-二甲基胺基吡啶中的任意一种。所述的有机碱与R-(+)-四氢呋喃-2-甲酸的摩尔比为0.05～0.5:1。

其中，上述R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的合成方法，所述反应的温度为80～120℃。

其中，上述R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的合成方法，所述反应的时间为24～72小时。

其中，上述R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的合成方法的反应式为：

本发明提供的R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的合成方法，将氢化黄原素作为硫代试剂，在温和的条件下取代羟基中的氧原子，仅需一步反应将R-(+)-四氢呋喃-2-甲酸转变为R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸。该方法减少了反应步骤，不使用高毒性、高危险性原料，对环境友好，且大大提高了收率。

具体实施方式

R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸的合成方法，包括以下步骤：将R-(+)-四氢呋喃-2-甲酸在有机溶剂中溶解，然后加入氢化黄原素和有机碱，反应得到R-(+)-硫代四氢呋喃-2-甲酸。