[发明专利]一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗老年痴呆药物重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺。

背景技术

重酒石酸卡巴拉汀（Rivastigmine Hydrogen Tartrate）系—(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯,氢-(2R, 3R)-酒石酸的通用名，其结构式为

                                                     

重酒石酸卡巴拉汀可用作治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆。阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease)是一种中枢神经系统进行性退行性疾病，多发生于60岁以上的老年人。其临床表现首先是近期记忆功能障碍，随后产生持续性智能减退、判断推理能力丧失、失语、运动障碍等。主要病理特征是大脑萎缩，脑组织内老年斑及脑血管沉淀物形成、神经原纤维缠结。据预计，25年后全球将有2200万人患上阿尔茨海默病，到2050年阿尔茨海默病患者将增至4500万人。已经成为我国和发达国家严重影响老年人生活质量的神经系统疾病，如何防治是目前脑科学领域研究的重点。进口药品重酒石酸卡巴拉汀胶囊于1999年6月24日在中国获得的药品行政保护，已于2006年12月24日期限届满，已有多家公司通过多条路线完成了重酒石酸卡巴拉汀的制备。但是普遍存在合成路线复杂、原材料价格昂贵、设备要求高、收率低等缺点。

如文献“重酒石酸卡巴拉汀的合成”（《南方医科大学学报》，2007：27(2)），公开了一种重酒石酸卡巴拉汀的合成新工艺。以 3- 羟基苯乙酮为原料，经过成肟反应，Al-Ni合金催化还原，Eschweiler- clarke N-甲基化反应得重要中间体 3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚，再与另一侧链甲乙氨基甲酰氯连接，合成外消旋的卡巴拉汀，经 DDTA 拆分，再与酒石酸成盐，最终得到目标产物。文献中的合成工艺存在以下缺点：（1）物料配比不合理；（2）各中间体的质量不高；（3）总产率只有4.17%，收率低。

发明内容

本发明为了解决工业化生产重酒石酸卡巴拉汀产率低的技术问题，提供了一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺。通过简化的工艺流程，探索发现最佳的反应溶剂、反应时间、反应温度，找到一种收率高、成本低、操作简单、原料易得，适合在工业化生产中实现的制备重酒石酸卡巴拉汀的方法。

为实现上述发明目的，本发明采用如下的技术方案：

一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，其特征在于：工艺步骤如下：

A、外消旋卡巴拉汀的合成

将四氢呋喃和3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚加入反应釜中，搅拌至澄清，冷却至20℃以下，分批次加入氢化钠，冷却至0-10℃，滴加N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯，于20-30℃搅拌反应16-24h，后处理，得外消旋的卡巴拉汀；

B、外消旋卡巴拉汀的拆分

向反应釜中加入外消旋的卡巴拉汀、D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸和甲醇溶液，搅拌，加热回流，至溶液澄清，停止加热，冷却至0-10℃，搅拌结晶，过滤，烘干得白色固体；将所得白色固体用甲醇溶液重结晶，过滤，烘干，得到卡巴拉汀的DTTA盐，将DTTA盐溶解于水中，加入氢氧化钠水溶液调节PH值，加入二氯甲烷，搅拌，分液，二氯甲烷层用纯化水洗涤，减压浓缩去二氯甲烷，得到卡巴拉汀的S构型；

C、重酒石酸卡巴拉汀的合成

将S构型的卡巴拉汀和L-(+)-酒石酸溶于异丙醇中，加热回流，搅拌至澄清后，冷却至0-20℃，搅拌结晶，有大量白色固体析出，过滤，干燥得到重酒石酸卡巴拉汀粗品；

D、重酒石酸卡巴拉汀的精制

将重酒石酸卡巴拉汀粗品溶解于异丙醇，加热回流，至反应液澄清，冷却至0-20℃，搅拌结晶，过滤，干燥得重酒石酸卡巴拉汀。

本发明采用消旋的原料首先合成消旋的卡巴拉汀，再直接拆分得到光学纯的S型异构体，有效的避免反应过程中的消旋，使得光学纯度可控进而产品质量可控。通过优化工艺条件、提高收率、降低成本、使操作更加简单合理。

本发明所述A步骤的后处理是指，反应完全后，减压浓缩除去四氢呋喃，加水，用盐酸调pH，二氯甲烷洗涤，取水相，用氢氧化钠调pH，二氯甲烷萃取、洗涤、干燥，过滤，得油状物为外消旋的卡巴拉汀。

优选地，所述的盐酸调pH至1-2，产品很好的溶解到水相。

优选地，采用30%的氢氧化钠溶液调pH至10-11，产品很好地溶于有机层。酸碱中和反应放热明显，所以采用30%的氢氧化钠溶液。