[发明专利]替诺福韦前药晶型及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及9‑[(R)‑2‑[[(S)‑[[[1‑(异丙氧基羰基)‑1‑甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐新晶形及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及式(I)所示9‑[(R)‑2‑[[(S)‑[[[1‑(异丙氧基羰基)‑1‑甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐的新晶型，其特征在于，所述晶型XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为：5.08，12.44，13.18，22.37，23.37，28.56的衍射峰。本发明晶型具有生物利用度高，药效显著，稳定性好，收率高，纯度高等特点，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及替诺福韦前药9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐新晶型及其制备方法，含有治疗有效量的该化合物的药物组合物及其制药用途。

背景技术

9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(I)。具备如下结构：

9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(I)是一种核苷类逆转录酶抑制剂，是替诺福韦(PMPA)的前药。PMPA结构类似天然核苷单磷酸，在体内迅速转化为活性代谢产物PMPA二磷酸(PMPApp)；PMPApp与天然5′三磷酸脱氧腺苷竞争，掺入到病毒DNA链中，但由于PMPApp缺乏3′OH基团，无法再进行5′，3′磷酸二酯键偶联，从而导致DNA链延长受阻，最终阻断病毒的复制(图1)。研究证明PMPA具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)活性。

但PMPA含有磷酸基团，在生理pH条件下通常带负电荷而极性太强不易通过生物膜，导致该类药物口服生物利用度差、组织分布系数低，并且具有一定的肾毒性。因此在开发该类药物时，需要运用前药原理将磷酸基团的负电荷掩蔽，消除该类药物的不足。吉利德公司开发的PMPA的双酯前药，富马酸PMPA二吡伏酯(tenofovirdisoproxilfumarate,TDF)分别于2001年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗HIV感染。

TDF在一定程度上显著改善了PMPA的药代动力学属性，但它在体内还是很快被血浆中广泛存在的非特异性酯酶水解，尤其是在肠黏膜上皮细胞碳酸酯酶作用下迅速水解释放出PMPA。血浆中高浓度PMPA由于其膜透过性差而被迅速排出体外，难以在感染部位保持足够的浓度；此外，PMPA是肾近端小管上皮细胞有机阴离子转运体(hOAT)的底物，血浆中高浓度PMPA易在肾近端小管上皮细胞中累积，造成一定的肾毒性风险。

而新一代的单磷酰胺单酯类前药克服了上述TDF的缺点，在血浆中很稳定，不易被酯酶水解；但被吸收进入细胞内；立即在丝氨酸蛋白酶(cathepsinA)以及体内特异性酰胺酶的作用下转化为PMPA，因此有更好的组织透过性及淋巴组织和细胞靶向性。吉利德公司开发的单磷酰胺单酯类前药GS7340(参考专利WO2013052094A₂)已经顺利进入Ⅲ期临床试验，结果显示GS7340与30倍剂量的TDF相比，还具有更强的抗病毒能力和更好的安全性。

9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐(I)和GS7340一样，在细胞内都会释放出活性成分PMPA。其辅助基团设计巧妙，结构上和GS7340只有一个甲基的区别，辅助基团在细胞内的脱落机制和方式与GS7340基本相同。可以预见，HS-10234由于吸收和分布上优势，将比TDF等前药更为有效地发挥其活性成分PMPA的药效，作为最有潜力的新一代PMPA前药造福于广大患者。