[发明专利]一种阿塞那平关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成方法，特别涉及可以作为精神分裂药的阿塞那平(Asenapine)的一种关键中间体的制备方法。 

背景技术

阿塞那平(Asenapine)是制备马来酸阿塞那平的前体，是一种广谱高效的5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的拮抗剂，具有较强的抗精神病活性，因此大规模研究该药是很有必要的，而该药的中间体三的研究是至关重要的。 

阿塞那平的化学名为：反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2，3:6，7]氧杂卓并[4，5-c]吡咯，其化学结构式为： 

国内外已有多篇专利和文献报道了阿塞那平的制备方法，其中US2006229352、US2010152461、WO2011159903等专利文献公开了如下方法来制备阿塞那平： 

上述制备方法存在的缺点是纯度大多在97～98％，其中对氯化亚砜(SOCl₂)以及在关键 中间体式(Ⅲ)(下式)化合物的制备时采用磷酸与五氧化二磷，存在着反应温度高，操作繁琐，收率低下且没有进行处理，造成环境污染的技术问题。 

在中国专利201010181602.3公开了一种阿塞那平中间体的制备方法，该方法的中间体是在强酸中环合，通过该方法制备得到阿塞那平，其反应收率低，存在杂质难除的技术问题。 

因此，现有技术公开的关键中间体式(Ⅲ)化合物的制备方法，以及由中间体式(Ⅲ)化合物制备阿塞那平的工艺路线中存在的反应步骤收率低下、操作繁琐、环境污染大、成本高的诸多缺点。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术中对关键中间体式(Ⅲ)化合物的制备方法，以及由中间体式(Ⅲ)化合物制备阿塞那平的工艺路线中存在着的反应温度高，操作繁琐，收率低下且环境污染的技术问题，为解决上述技术问题，本发明提供一种操作简单、收率高、环境友好、成本较低、工艺稳定的关键中间体式(Ⅲ)化合物制备方法，以及由中间体式(Ⅲ)化合物制备阿塞那平的方法。 

为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案： 

一种阿塞那平关键中间体式(Ⅲ)的制备方法，在无水体系中，由式(Ⅱ) 

所示中间体化合物与酸酐在催化剂作用下脱水得到式(Ⅲ)中间体化合物 

进一步的，所述酸酐为甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、草酸酸酐、邻苯二甲酸酐、琥珀酸酐、二碳酸二叔丁酯(简称BOC酸酐)、肌酸酐、马来酸酐、苹果酸酐、二氧化碳、二氧化硫、五氧化氮中的一种或几种。酸酐优选为乙酸酐或丙酸酐。 

进一步的，所述酸酐的用量与式(Ⅱ)中间体化合物的摩尔比为0.5～10：1。进一步的，所述催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、皮考林、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、4-二甲氨基吡啶(简称DMAP)、哌啶、哌嗪、吡咯、咪唑中的一种或几种。催化剂优选为三乙胺或DMAP。 

其中，所述式(Ⅱ)中间体化合物是由式(Ⅰ)化合物 

在叔丁醇钾作用下制得，其中式(Ⅰ)化合物以2-(4-氯苯氧基)苯乙酸为原料，与卤代甲酸酯类或酰氯类在有机溶剂中，在碱的催化作用下，得到混合酸酐，所得到的混合酸酐与肌氨酸甲酯盐酸盐在碱作用下缩合得到。 

其中，所述卤代甲酸酯类或酰氯类为氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯、甲烷磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、苯基磺酰氯、对氯甲基苯甲酰氯、对溴甲基苯甲酰氯、特戊酰氯或乙酰氯中的一种或几种，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、皮考林、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、DMAP、哌啶、哌嗪、吡咯、咪唑中的一种或几种。 

进一步的，所述卤代甲酸酯类或酰氯类的用量与对2-(4-氯苯氧基)苯乙酸的摩尔比为1:0.2～1，优选为1：0.5～1。 

进一步的，所述碱的用量与2-(4-氯苯氧基)苯乙酸的摩尔比为1:0.5～1，优选为1:0.7～1.0。 

进一步的，所述肌氨酸甲酯的用量与对2-(4-氯苯氧基)苯乙酸的摩尔比为1:0.5～1，优选为1:0.8～1。 

其中由式(Ⅰ)化合物制得式(Ⅱ)中间体化合物的反应时间为0.5～10小时，反应温度在-30～100℃，优选0～50℃，反应体系为无水体系。