[发明专利]一种盐酸厄洛替尼的合成方法

权利要求书

1.一种盐酸厄洛替尼的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：

1)以苯乙酮为起始原料，在混酸中发生硝化反应得到间硝基苯乙酮；苯乙酮与硝化试剂的摩尔比为1:1～7；反应温度为-40～50℃；所述混酸选自浓硝酸与浓硫酸、发烟硝酸与浓硫酸、浓硝酸与醋酸、发烟硝酸与醋酸中的一组；硝化试剂为混酸中浓硝酸或发烟硝酸；

2)间硝基苯乙酮与氯化试剂在有机溶剂中发生氯化反应得到1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯，反应温度为25～150℃；间硝基苯乙酮与氯化试剂的摩尔比为1:0.5～10；

3)1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯在有机溶剂及强碱存在下脱氯化氢得到间硝基苯乙炔，反应温度为20～180℃；1-氯-1-(3-硝基苯基)乙烯与强碱的摩尔比为1:1～10；

4)间硝基苯乙炔通过硝基选择性还原得到间氨基苯乙炔；还原方法为还原剂还原或催化加氢还原；还原方法为还原剂还原时，间硝基苯乙炔与还原剂的摩尔比为1:1～10；还原方法为催化加氢还原时，氢气压力为0.1-5MPa，催化剂用量为间硝基苯乙炔的0.1％～50％；

5)间氨基苯乙炔与4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉在有机溶剂中反应得到盐酸厄洛替尼，反应温度为20～100℃；

盐酸厄洛替尼的合成路线图如下：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氯化试剂选自三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、氯化亚砜、草酰氯中的一种或两种以上混合。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，有机溶剂选自甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷、二甲亚砜、乙腈、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷中的一种或两种以上混合；反应过程加入缚酸剂，选自三乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、对二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或两种以上混合。

4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述的强碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾中的一种或两种以上混合；有机溶剂选自异戊醇、叔戊醇、叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上混合。

5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述的强碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾中的一种或两种以上混合；有机溶剂选自异戊醇、叔戊醇、叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上混合。

6.根据权利要求1、2或5所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述的还原剂为铁粉、锌粉、水合肼、硫化钠、连二亚硫酸钠中的一种或两种以上混合；催化加氢的催化剂为Rany-Ni、Pd/C、Pt/C、Ru/C中的一种或两种以上混合。

7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述的还原剂为铁粉、锌粉、水合肼、硫化钠、连二亚硫酸钠中的一种或两种以上混合；催化加氢的催化剂为Rany-Ni、Pd/C、Pt/C、Ru/C中的一种或两种以上混合。

8.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述的还原剂为铁粉、锌粉、水合肼、硫化钠、连二亚硫酸钠中的一种或两种以上混合；催化加氢的催化剂为Rany-Ni、Pd/C、Pt/C、Ru/C中的一种或两种以上混合。

9.根据权利要求1、2、5、7或8所述的合成方法，其特征在于，步骤5)中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上混合。

10.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤5)中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上混合。