[发明专利]乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法，属于乙水杨胺-糖精共晶的制备技术。

背景技术

在不改变药物药理行为的前提下，通过引入多种具有不同功能的活性药物组分来设计并合成药物共晶。共结晶和常规结晶法的不同之处是可以把不同成分和性质的物质一起结晶，形成多种组分的结晶态均匀混合物，即共晶。作为当今药物的一种新型固体形态，共晶具有不同于传统药物的独特物化性质和生物利用度，是药物开发的新方向。

当前，国际上欧美等国的一些专家在积极致力于活性药物分子设计的研究工作。Nehm和Trask的研究表明,共晶能够改善活性药物的诸多性能,如溶解度,生物利用度,吸湿性以及物理化学稳定性。对于共晶的研究，药物科学家把目光集中在两个关键的方面:其一是改善药物的物理性能,其二是药物新结晶形式的开发。目前已报道的大部分共晶结构中，共晶配体成分的分子间通过氢键、π-π堆积力、范德华力等作用力形成共晶超分子,维持晶体的结构稳定。作为共晶晶体制备的主要手段之一，溶液结晶法有着其它方法无法比拟的优势。在溶液结晶过程中，由于受溶质组成、溶剂和结晶温度等条件的影响，往往会出现共晶晶体的多晶型现象和化学计量比多样性。然而，当配体分子的溶解度过分低于或高于药物活性成分时会产生非对称相图，在该情况下利用常规的溶液蒸发方法无法得到纯品共晶。针对非对称体系目前脱离热力学相图限制制备共晶的方法主要有喷雾结晶和表面活性剂增溶结晶,但是喷雾结晶具有能耗高、晶型差的缺点；表面活性剂增溶结晶则容易残留非药物成分。

乙水杨胺是一种解热镇痛药，用于治疗发热、头痛、神经痛、关节痛、类风湿性关节炎、牙痛、痛经等病症。糖精是一种甜味剂，不含营养。在不同的操作条件下，乙水杨胺与糖精分子以1：1的比例形成共晶，由于共晶分子在空间构型上存在差异，形成了两种晶型，分别为晶型I与晶型II。其中，在乙水杨胺-糖精共晶(晶型II)中，乙水杨胺和糖精分子之间以C-H…O与C-H…π键相互作用形成了“四聚物”状空间结构。乙水杨胺-糖精共晶在常用的醇类、酮类溶剂中是典型的非对称相图体系，利用溶液蒸发方法无法得到纯品共晶。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法。

本发明的技术方案概述如下：

一种乙水杨胺-糖精共晶晶型II的制备方法，包括如下步骤：

(1)将纯度为99.99％的铝基片用400#～600#砂纸打磨光亮，放入乙醇或丙酮中超声脱脂清洗5-10min，取出，放入质量浓度为4％～8％的无机碱性化合物水溶液清洗4-6min，水洗，干燥，得到表面形成一层Al₂O₃薄膜的铝基片，命名为Al₂O₃/Al基片；将所述Al₂O₃/Al基片浸入浓度为10～50mM的C₁₄-C₂₂脂肪酸的正十六烷溶液中，或浸入C₁₄-C₂₂单不饱和脂肪酸的正十六烷溶液中，室温下密闭进行表面自组装24～72小时；将自组装化后的基片用新鲜的正己烷冲洗后放入无水甲醇中超声10分钟以去除表面物理吸附和沉积的C₁₄-C₂₂脂肪酸或C₁₄-C₂₂单不饱和脂肪酸；用无水甲醇清洗，50～80℃烘干3～5h；放入0.1～0.8M的MgCl₂水溶液、AlCl₃水溶液或CaCl₂水溶液中浸渍1h～2h，取出用去离子水清洗，50～80℃烘干7～12h；

(2)按比例，将4.0g～8.0g的化学计量比为1～6:1的乙水杨胺与糖精的混合物，加入盛有150mL甲醇或乙醇的容器中，加热到45～50℃使完全溶解；冷却至室温，得到混合溶液，将步骤(1)获得的基片的一端固定在泡沫塑料上并使所述基片向下放入混合溶液中，用铝箔覆盖容器口部，室温下蒸发溶剂，使析出的乙水杨胺-糖精共晶晶体附着在所述基片上，乙水杨胺晶体、糖精晶体通过重力沉到容器底部，取出附着乙水杨胺-糖精共晶晶体的基片，用5～8ml无水甲醇或无水乙醇洗涤，放置空气中干燥1h-2h，将乙水杨胺-糖精共晶晶体从基片上取下即为乙水杨胺-糖精共晶晶型II。