[发明专利]补骨脂提取物或其单体成分制备人羧酸酯酶抑制剂的应用

说明书

一种补骨脂提取物或其单体成分作为人羧酸酯酶抑制剂的应用属医药技术领域。本发明具体内容为：补骨脂提取物或其单体化学成分作为人羧酸酯酶抑制剂，用于缓解临床多种化疗药物导致的迟发型腹泻或提高酯类药物的生物利用度并延长其代谢半衰期。所述的补骨脂提取物为25％‑95％乙醇提取物；补骨脂提取物主要单体化学成分为：新补骨脂异黄酮、补骨脂乙素、补骨脂甲素A、补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂酚、补骨脂二氢黄酮或异补骨脂二氢黄酮。本发明体外活性测定发现补骨脂提取物或其单体抑制羧酸酯酶的IC₅₀在0.8‑6.4微摩，且该类化合物的安全性较好，提示该类化合物具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种补骨脂提取物或其单体成分作为人羧酸酯酶抑制剂的应用。

背景技术

羧酸酯酶(CEs)属于B族酯酶，人体内参与酯类药物代谢的CEs主要为羧酸酯酶1(hCE-1)和羧酸酯酶2(hCE-2)。hCE-1在肝脏中高表达,并在巨噬细胞、肺上皮细胞、心脏、睾丸等组织中存在，但在胃肠道表达甚微。hCE-2在小肠、结肠、肾、肝脏、心脏和脑组织中存在。CEs参与机体多种内源性和外源性化合物的水解代谢,并与其他代谢酶或运载体共同作用，在酯类药物的体内代谢与清除过程发挥着重要作用。CEs可水解多种含酯键的药物或酯类前药，例如血管紧张肽转化酶抑制药(替莫普利、西拉普利、喹那普利)，抗肿瘤药(伊立替康和卡培他滨)以及麻醉药(可卡因、海洛因和哌替啶)等。hCE-1与hCE-2拥有48％的氨基酸同源序列，但两者的底物特征有较大差异。由于伊立替康和海洛因表现出小酰基端和大羟基端,是hCE-2的良好底物，有报道称，人体十二指肠、空肠、回肠、肾组织中约99％的伊立替康的生物转换由hCE-2负责。

伊立替康(CPT-11)是喜树碱类衍生物SN38的前体药物。目前CPT-11由于其广谱的抗癌活性而广泛用于各种癌症的化疗。但是，由于其严重且不可预测的腹泻反应，使它的临床应用受到了一定限制。CPT-11所致的腹泻包括急性腹泻(给药后24h内发生)和迟发性腹泻(给药后24 h后发生)两种[Mol Pharmacol,2004,65(6):1336-13431]。CPT-11临床用药所导致的3级和4级迟发性腹泻发生率高达40％，严重限制了CPT-11的临床使用。国内外大量研究发现CPT-11所致迟发型腹泻发生的原因是由于活性代谢产物SN-38在肠道中过多积聚而导致的。人肠道羧酸酯酶在此发病机制中起了重要作用。羧酸酯酶抑制剂可明显降低CPT-11向SN-38的转化，从而降低肠道的毒副反应[J Med Chem,2009,52(12):3742-37521]。

国内外许多学者致力于研究伊立替康不良反应的发生与缓解机制，以求提高伊立替康使用的安全性和疗效。目前，对伊立替康所导致的腹泻主要采取的是给予洛哌丁胺来进行治疗。洛哌丁胺通过抑制肠道平滑肌的收缩，减少肠蠕动，减少肠壁神经末梢释放乙酰胆碱，直接抑制蠕动反射而发挥减轻腹泻的作用。但需要特别指出的是，腹泻作为机体的一种防御措施，是在将毒性较大的SN-38排出体外，减少腹泻次数，对于降低其对机体的毒性并没有根本性的益处。而伊立替康作为SN-38的前药，由于其活性/活性基团被封闭，其毒性仅为SN-38的1/1000，因此，如果能在局部减少伊立替康的水解，对于降低对机体的损害程度是十分有益的。因此，开发出一种安全有效的羧酸酯酶抑制剂，用来减少肠道局部伊立替康过多地被水解成毒性成分SN-38，显得尤为必要。