[发明专利]N6-(2-羟乙基)腺苷在抗肾衰竭中的用途

说明书

本发明提供N6‑(2‑羟乙基)腺苷在制备用于治疗抗肾衰竭作用制剂中的用途，通过施加N6‑(2‑羟乙基)腺苷，可以明显降低肾衰竭或肾缺血再灌注损伤中肌苷、尿素氮的水平，抑制肾小管上皮细胞凋亡以及肾脏炎症反应。可以应用于肾衰竭、肾移植、肾脏缺血再灌注损伤、肾结石碎石炎症及其他肾炎等多种治疗用途。

技术领域

本发明属于医药领域，特别的，属于一种从蝉花虫草等虫草类真菌中提出的活性物质(或人工合成该活性物质)对于肾衰竭或肾脏缺血再灌注损伤中的保护的运用。

背景技术

蝉花虫草(Ophiocordyceps sobolifera)属于虫生真菌,寄生在蝉若虫上，是蝉(Platilomia pieli koto)羽化前在泥土中被蝉花虫草【无性型曾命名为蝉拟青霉(peacilomyces cicadae)】真菌寄生，最后于接近地面约3-4cm处，头部长出多跟子实体而形成的蝉与菌的复合体，其药用始载于南北朝的《雷公炮炙论》，同比冬虫夏草(O.sinensis)早800年。唐慎微所著《经史证类备急本草》言“蝉花味甘寒,无毒,主小儿天吊,惊痫,瘛,夜啼,心悸”^[1]。蝉花含肝糖、虫草酸、多种必需氨基酸、D一甘露醇、多种生物碱、麦角甾醇等有效成分^[2]。

经研究表明蝉花虫草及其人工培养物具有抗肾衰竭作用。陈以平教授以蝉花代冬虫夏草进行临床研究，发现其具有降低血尿素氮、肌酐，提高内生肌酐清除率，改善血清蛋白含量，减少尿蛋白的排出等功能。蝉花能明显延缓慢性肾功能衰竭大鼠的病情进展，由本研究组培养提供的蝉花人工物亦有相同功效[5]。通过分离人胚胎肾小球系膜细胞,进行体外培养,观察人工培育蝉花对人肾小球系膜细胞(HMc)增殖和细胞外基质(ECM)合成的影响。人工蝉花菌丝组能显著抑制HMC增殖，与正常对照组相比，人工蝉花菌丝组能显著抑制FN的合成，与正常对照组相比其作用与洛汀新组相近。说明人工蝉花菌丝可有效减缓肾小球硬化及肾纤维化[6]。朱戎等[7]通过探讨人工液体培养法培育的蝉花菌丝对5/6肾切除大鼠肾小球硬化的干预作用及其作用机制的实验，得出了液体培养蝉花菌丝能改善慢性肾衰竭大鼠的肾功能，减轻肾组织内炎性细胞浸润和细胞增生，延缓肾小球硬化的进程。蝉花菌丝总提物及其乙酸乙酯部，能有效减缓肾小球硬化及肾纤维化进程，而减少肾脏转化生长因子-β1以及结缔组织生长因子mRNA在转录水平上的过度表达，可能是蝉花菌丝有效组分发挥其抗肾纤维化作用的重要环节[8,9]。但蝉花中抗肾衰竭的活性成分一直没有被揭示，为了更好地开发利用蝉花虫草等虫草菌的抗肾衰竭和保肾作用，发现蝉花虫草等虫草菌中抗肾衰竭的活性成分具有重要意义。

肾缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI)是肾衰竭的重要模型，在保肾作用的研究中被广泛地应用。肾缺血再灌注损伤是缺血性急性肾功能衰竭的主要发病机制，具有较高的发病率和死亡率,伴随着一系列连贯的细胞事件发生，包括活性氧(ROS)释放、凋亡、坏 死、炎症细胞的浸润和活性介质的释放，从而导致组织损伤。动物实验是开展肾IRI研究的常用方法。

发明内容

本发明采用小鼠肾缺血再灌模型来发现蝉花虫草抗肾衰竭的活性成分，从生物化学层面揭示蝉花虫草抗肾衰竭的化学本质和化学机理，为蝉花虫草及其他含有该物质的虫草的抗肾衰竭作用的应用开发提供理论依据。

本发明惊讶的发现，N6-(2-羟乙基)腺苷对肾脏功能损伤、肾功能衰退、肾衰竭方面有预防、治疗作用。肾衰竭分为急性和慢性肾衰竭，无论是何种分类上的肾衰竭，肾损伤，一旦肾脏功能出现疾病，表现出来肾脏细胞组织水平的病变，肾脏排泄的产物增加，例如血清肌酐(Scr)，和/或尿素氮(BUN)或其他标记物质。相反，如果该物质可以抑制这些排泄物的排出或控制在正常水平，或者从细胞组织水平上改善肾脏功能，就可以明确该物质对肾脏方面的疾病具有治疗作用。在下面的会详细介绍。